A型肉毒毒素在病理性瘢痕神经源性炎症SP-NK1R通路中的调控作用及其机制研究

Chronic inflammation and abnormal fibrosis are presented in pathological scars. Cutaneous neurogenic inflammation (CNI) has been proved to be the key mechanism which mediated pathological scar formation. Substance P (SP), an important neuropeptide in CNI and neurokinin-1 receptor (NK-1R) modulate metabolism of fibroblast through SP-NK1R pathway. .Previous researches indicated that BTX-A down-regulated the expression of SP and suppressed collagen metabolism of skin fibroblast with the exact mechanism unclear. In the view of the status that international academic research on mechanism of pathological scars via CNI has just started, this project aimed to systematically investigate the way that SP regulate collagen metabolism through SP-NK1R pathway in pathological scar-derived fibroblasts. In vitro/vivo, we assess the modulation of BTX-A to SP-NK1R pathway signal and its regulation on collagen metabolism through SP-NK1R pathway, thus further clarify the clue of CNI mechanism in pathological scar formation and meanwhile provide pronounced evidences to the clinical treatment of BTX-A in pathological scars.

慢性炎症和组织纤维化异常增殖是病理性瘢痕发生和发展的主要表现。皮肤神经源性炎症（CNI）已被证明在该过程中起到了重要的介导作用。其中，主要神经递质P物质（SP）及其特异性受体神经激肽-1受体（NK-1R）关联的SP-NK1R信号通路介导调节了成纤维细胞代谢。.前期研究发现，A型肉毒毒素（BTX-A）可下调SP表达并抑制皮肤成纤维细胞影响胶原代谢。鉴于国际上对CNI介导病理性瘢痕机制的学术研究尚未深入开展的现状，本课题拟在原有研究基础上，系统分析病理性瘢痕成纤维细胞在不同SP表达强度下介导SP-NK1R通路调控胶原代谢的一般规律；通过体内、外实验，研究BTX-A对SP-NK1R信号通路的调控作用及其对瘢痕成纤维细胞胶原代谢的影响，进一步阐明由CNI介导的病理性瘢痕病理发生、发展机制，同时明确BTX-A在病理性瘢痕疾病治疗中的干预机制和作用，为BTX-A在病理性瘢痕的疾病防治提供科学理论依据。

背景：增生性瘢痕的形成可能通过P物质-神经激肽1受体（SP-NK1R）信号通路与皮肤神经源性炎症（CNI）有关。A型肉毒毒素（BTX-A）作为一种广泛应用于临床美容外科的药物，对瘢痕有治疗作用，但其实际机制尚不清楚。本研究旨在阐明BTX-A在体外和体内抑制增生性瘢痕CNI的潜在机制。.方法：从手术切除处获取组织样本。采用免疫组织化学方法对人增生性瘢痕和正常皮肤中的SP进行定位。RT-PCR和westernblot分析检测SP/BTX-A处理后胶原的表达。采用兔耳瘢痕模型，探讨BTX-A对瘢痕治疗的体内效应。.结果：与正常皮肤组织相比，SP和NK-1R在增生性瘢痕中过度表达。增生性瘢痕成纤维细胞的胶原分泌随着SP剂量的增加而增加。然而，BTX-A可能通过SP-NK1R途径下调胶原表达，无论是否存在SP诱导剂辣椒素。同时，SP抑制NK-1R的表达，这种抑制作用被BTX-A预处理阻断。在体内，病变内注射BTX-A也可以减少瘢痕的体积并抑制胶原分泌。辣椒素可能导致更严重的疤痕表现，而BTX-A的治疗效果仍然存在。.结论：我们的研究证实CNI在瘢痕形成过程中刺激成纤维细胞，而BTX-A可以通过抑制SP-NK1R信号通路减少胶原分泌，从而为这种良性实体皮肤肿瘤确定了一个新的治疗靶点。