CD147分子信号通路促进类风湿关节炎患者CD4+记忆T细胞过度活化增殖的新机制研究

Rheumatoid arthritis (RA) is a disabling, deadly and common autoimmune disease，and the cause of RA is unknown. Recently, CD4+ memory T cells have been placed at the center of early pathogenesis. Although rheumatoid arthritis is conventionally considered to be a disease that is mediated by type 1 helper T cells, attention has increasingly focused on the role of Tm cells. CD147 plays a critical role in energy metabolism on many kinds of cells. Our previous research found CD147 complex on Jurkat T cells and human CD4+T cells. CD147-CD98 complex was indicated to mediate cell activation on Jurkat T cells and human CD4+T cells. The CD147 signal pathway including p-ERK, p-ZAP70 and p-LCK were significantly involved in these functions. The most important, CD147 expression was found increased on the CD4+ Tm cells of RA patients. On the basis of these researches, we propose to identify the role of CD147 signal pathway on the CD4+ Tm cells, from RA patients and health control. The detail experiments we planned to do include CD147 on CD4+ Tm cells the activation; the effects of down-regulation of CD147 complex to these functions using RNAi method; the effect of monoclonal antibody against CD147 on CD4+ Tm cells function and mechanism of the antagonistic effect by using Laser scanning confocal microscope, Luminex, western and FCM, and the in vivo effect by CD147T-KO conditionally knocked out mice etc. This study go deep into previous research that CD147 affects functions of RA CD4+ Tm cells, and further research will help elucidate the pathogenesis of RA which is expected to find potential targets on T cells to explore new treatment strategy in RA.

类风湿关节炎(Rheumatoid arthritis，RA)是一种常见的全身性自身免疫病；CD4+记忆T细胞（Tm）及其亚群的异常活化增殖是RA发病的重要环节。本课题组发现CD147分子在RA患者Tm细胞表达上调；证实CD147分子信号通路在Tm细胞中可以参与细胞活化增殖相关功能，还证实通路中CD98分子等可能通过T细胞活化相关的磷酸化ERK、ZAP70和LCK等信号分子参与这一作用。但是CD147分子在RA患者Tm细胞中选择性表达增高，以及CD147分子信号通路对Tm细胞活化增殖功能的作用机制尚不清楚。本课题拟采用激光共聚焦、luminex等技术研究CD147分子信号通路对RA患者Tm细胞过度活化功能的影响和其中机制，并利用T细胞特异性敲除CD147基因的小鼠等体内试验进行验证。本研究对完善RA发病机制的相关研究具有重要意义，还可以为RA靶向T细胞治疗提供潜在靶点。

类风湿关节炎(Rheumatoid arthritis，RA)是一种常见的全身性自身免疫病；CD4+记忆T细胞（Tm）及其亚群的异常活化增殖是RA发病的重要环节。本课题组既往发现CD147分子在RA患者Tm细胞表达上调；证实CD147分子信号通路在Tm细胞中可以参与细胞活化增殖相关功能，还证实通路中CD98分子等可能通过T细胞活化相关的磷酸化ERK、ZAP70和LCK等信号分子参与这一作用。但是CD147分子在RA患者Tm细胞中选择性表达增高，以及CD147分子信号通路对Tm细胞活化增殖功能的作用机制尚不清楚。本课题采用了免疫共沉淀、组织多色免疫荧光系统、激光共聚焦、luminex等技术研究CD147分子信号通路对RA患者Tm细胞过度活化功能的影响和其中机制，并利用T细胞特异性敲除CD147基因的小鼠等体内试验进行验证。初步证实CD147分子在RA患者比健康对照人群Tm细胞中选择性表达增高，在RA患者外周血和关节滑液和滑膜中都具有这样特征，其中组织滑液局部CD147分子在Tm细胞中明显高于外周血，滑膜组织局部表达水平也高于对照组。在既往已经发现的参与T细胞活化CD147分子信号通路中，证实LCK分子可以和CD147分子形成互相作用，在LCK分子的Tyr394磷酸化位点是关键作用分子，这种作用在Jurkat T细胞系和原代Tm细胞中均得到了证实。对于CD147分子的结构不同形式和部位可能起到不同作用，证实其中胞膜外区与全长分子作用比较相似，可能是CD147-LCK两分子参与T细胞活化作用的关键结构。同时，CD147分子的抗体作用，可以抑制CD147-LCK信号通路的作用，在细胞系和原代Tm细胞的作用均得到了证实。利用T细胞特异性敲除CD147基因的小鼠，进行了CIA模型体系的诱导和建立，也初步进行了CD147-LCK信号通路的相关研究。本研究对完善RA发病机制的相关研究具有重要意义，还可以为RA靶向T细胞治疗提供潜在靶点。