骨形成蛋白4通过影响脂肪细胞脂代谢调节胰岛素敏感性的作用研究

Obesity is associated with an increased risk of developing insulin resistance and type 2 diabetes. The disorder of lipid metabolism in adipose tissue leads to elevated circulation free fatty acid, ectopic lipid accumulation and other factors involved in the development of insulin resistance. BMP4 can commit stem cells to preadipocyte. Recently we found BMP4 increased insulin sensitivity by regulating adipocyte terminal differentiation. In the present study, we try to investigate whether BMP4 participate in lipid metabolism and thus change of insulin sensitivity. By using mouse model manipulating BMP4 or preadipocytes 3T3-L1 differentiation model, we would find out the specific enzymes altered with BMP4 function, and elucidate the molecular mechanism involved in. The elucidation of BMP4's new function in regulating lipid metabolism and insulin sensitivity may be the implication on therapeutic strategies interfering obesity and insulin resistance.

肥胖是胰岛素抵抗和2型糖尿病的危险因素。肥胖时脂肪组织脂质代谢紊乱，导致血游离脂肪酸升高和脂质异位沉积等病理变化，机体发生胰岛素抵抗。BMP4可以促进干细胞向前脂肪细胞的定向，近期的我们研究发现BMP4参与调节小鼠脂肪细胞终末分化，增加机体胰岛素敏感性。本研究的目的是探索BMP4对脂质代谢和胰岛素敏感性的调节作用。利用脂肪组织特异性过表达或敲除BMP4的小鼠模型和前脂肪细胞3T3-L1的分化模型，寻找受BMP4调节的脂代谢相关的酶，明确BMP4是否通过这些蛋白来调节胰岛素敏感性，探索BMP4调节的分子机制。同时研究人群脂肪组织中BMP4水平、脂代谢酶的表达水平、肥胖和胰岛素抵抗之间的相关性。上述研究将有助于阐明BMP4的新功能，为临床干预肥胖和改善胰岛素敏感性提供新思路。

肥胖是胰岛素抵抗的危险因素，肥胖时脂质代谢紊乱，血游离脂肪酸升高，脂质异位沉积，导致机体发生胰岛素抵抗。相反，白色脂肪的棕色化有利于减轻体重和改善胰岛素敏感性。我们研究发现BMP4可以诱导白色脂肪的棕色化，增加机体胰岛素敏感性。在此基础上，本课题对BMP4增加胰岛素敏感性的具体机制做了深入研究。利用脂肪组织特异性过表达和敲除BMP4的小鼠模型，脂肪干细胞体外分化模型，我们发现BMP4可以激活固醇辅酶 A 去饱和酶 1 (SCD1)的转录，促进SCD1表达，SCD1的高表达改变了甘油三酯内脂肪酸的组成比例，脂肪细胞内甘油三脂的脂解活性增加，BMP4过表达的小鼠脂肪细胞内的甘油三酯在饥饿和寒冷时更易被动员和消耗，有利于增加机体胰岛素敏感性。我们也发现BMP4使皮下脂肪组织中新生的脂肪细胞增加，其机制是BMP4下调多潜能的血管周细胞内PDGFRβ的表达从而促进其成脂分化，而皮下脂肪细胞的增加对改善胰岛素敏感性有利。BMP4促进干细胞内促血管生成因子的合成分泌，使脂肪组织内血管生成增加。增加的血管可以维持脂肪前体干细胞库的平衡。BMP4通过这种方式增加皮下脂肪细胞的储量有利于机体能量代谢平衡，提高胰岛素敏感性。上述研究阐明BMP4 调节脂肪代谢，增加机体胰岛素敏感性的功能和机制，为临床干预肥胖和改善胰岛素敏感性提供新思路。