基于组织屏障通透机制的肿瘤转移微环境体外模拟仿生微器件

The tumor metastasis is the major reason for cancer-associated death. The tissue barrier is composed of basement membrane, extracellular matrix and vessel wall. The change of the tissue barrier permeability plays a crucial role in tumor metastasis. It leads to the variation of the inner environment osmotic pressure and the concentration gradient of biochemical factors. In most of the previous researches, micropore structures are used for mimicking the path of the tumor metastasis, which is different from the in-vivo situation. In this project, a biomimetic microfluidic device based on the gating features of the extracorporeal artificial tissue barrier, which is used to simulate the physical microenvironment of tumor metastasis, is proposed. The extracorporeal artificial tissue barrier could dynamically adjust the structure of its inner network and the dimensions of the micropores to the change of the physical or chemical environment parameters. Based on this feature, the dynamic imitation of the tissue barrier permeability could be realized. In this project, the biomimetic tissue barrier model with the feature of porous media will be built by using the tumor tissue feature extraction technology and neuron algorithm. The influences of the coupled multifactor on the across scale changing mechanism of intelligent polymer/gel will be analyzed. The method of coupled multifunctional units design, the manufacture technique of 3D multilayer micro channel and the integration method of the intelligent polymer/gel in limited region will be formed. This project will provide the basis and technology platform for the research of tumor metastasis and the development of anti-tumor drugs. Until now, similar model, methods and devices have not been reported.

肿瘤转移是癌症致死的最主要原因。基底膜、细胞外基质和血管壁组成了肿瘤转移的组织屏障，其通透性变化会导致内环境渗透压、生化因子浓度梯度等的变化，是肿瘤转移的重要影响因素。现有研究多采用微孔结构模拟肿瘤转移通道，与在体情况有较大差异。本项目提出一种基于人造体外组织屏障开闭特性模拟肿瘤转移物理微环境的仿生微流控器件。人造体外组织屏障可根据外界物理化学因素变化动态调整其内部网络结构和孔隙开闭，从而实现组织屏障通透性变化的动态模拟。本研究基于肿瘤组织特征提取技术和神经元算法，建立具有多孔介质特性的仿生组织屏障模型，分析多因素耦合响应智能聚合物/水凝胶跨尺度孔隙变化机制，形成多功能单元耦合设计、多层立体微通道制造和智能聚合物/水凝胶限域集成方法，可为肿瘤转移机理研究和抗肿瘤新药研发提供基础和技术平台。目前，国内外未见本项目提出的模型和设计方法的报道。

肿瘤微环境变化在肿瘤转移过程中发挥着重要作用。针对现有肿瘤转移模拟通道与在体情况存在较大差异的问题，分析了肿瘤微环境组织屏障的结构特征，建立了具有多孔介质特性的仿生通道网络模型，研究了肿瘤转移的力学作用机制；形成了仿生微器件内水凝胶限域固定方法，实现了仿生微器件的多层立体微通道制造和多功能单元集成制造；仿生微器件有效构建了近似体内的组织微环境，实现了肿瘤转移体外模拟，为肿瘤转移机理研究、个体化癌症治疗提供了重要研究平台。上述主要研究内容如下：.（1）基于生物组织学原理与微流体理论，探讨了肿瘤组织屏障对肿瘤细胞迁移的作用机理，建立了肿瘤细胞迁移力学作用模型和具有多孔介质特性的仿生通道网络模型，模拟了仿生通道网络中的液体流动、压差变化对通道两侧流体的影响，研究了仿生通道网络的传质特性，为肿瘤转移微环境仿生微器件的设计提供了理论依据。.（2）设计了仿细胞外基质的微纤维-水凝胶混合支架、仿淋巴管微通道、氧浓度梯度发生器、气泡消除结构等关键功能单元，研究了仿生微器件内水凝胶限域固定方法和区域化生化因子浓度梯度生成方法，实现了仿生微器件的多层立体微通道制造、多功能单元制造以及器件集成封合等研究。.（3）基于肿瘤微环境仿生微器件，开展了肿瘤细胞培养、转移和凋亡等实验。建立了仿生微环境空间维度与细胞形态变化和分析结果间的关系，研究了多种肿瘤微环境因素对细胞转移的影响机制。搭建了肿瘤治疗药物筛选实验平台，开展了化疗药物诱导肿瘤细胞凋亡的实验，实现了仿生微器件在肿瘤治疗药物输运、细胞药物毒性分析等方面的应用。.基于上述研究工作，共计发表期刊文章17篇，其中SCI收录12篇，EI收录8篇，在国际期刊Biofabrication（IF 11.06）发表论文1篇，Nanoscale（IF 8.30）发表封面论文2篇，影响因子大于8的论文共计5篇；共计申请和授权专利9项，其中已授权专利6项。获得中国机械工业科学技术发明二等奖1项。参加国内外学术会议4次，分会场报告1次。资助5名博士研究生和6名硕士研究生开展了相关研究工作。