VHL-HIF-缺氧反应基因轴相关MicroRNA在肾癌中表达及其意义

VHL-HIF-缺氧反应轴在肾癌发生中起重要作用，抑癌基因VHL失活时HIF被活化，肾癌糖酵解代谢和血管生成增加，但本课题组前期研究发现VHL突变与肾癌的分期、分级、预后无关。而最新研究表明肾癌中存在大量差异表达miRNA，其中部分经生物信息学预测靶基因为VHL和HIF，但miRNA在肾癌发生中的调控作用和临床意义尚未进行过研究。本课题组利用仁济医院肾癌组织库和数据库，已检测到靶基因可能为VHL/HIF的miR-21、miR-199a在肾癌组织中差异表达明显，本课题拟进一步扩大样本量结合临床资料分析其临床意义；同时在细胞水平和动物水平，通过基因沉默和过表达，研究miRNA在肾癌代谢及血管生成中的作用及对VHL-HIF-缺氧反应轴的调控。课题通过临床和基础研究相结合，探讨miRNA在肾癌VHL-HIF-缺氧反应轴中的调控作用，明确miRNA在肾癌诊断、治疗和预后中的价值。

VHL-HIF-缺氧反应基因目前是肾癌发生发展的主要分子作用通路，但 VHL 基因与肾癌发生早期相关，肾癌的进展转移需要其他因子的参与，诸多研究显示多种miRNA 在该基因轴中发挥重要调控作用，但机制及临床意义尚不明确。本课题在前期VHL-HIF-缺氧反应基因轴研究的基础上，通过应用生物信息学技术及前期预实验结果挑选miR-30c，探讨 miR-30c 对肾癌进展转移的调控作用及分子作用机制，并探讨其作为临床诊断和治疗的分子靶标的价值。研究发现，缺氧诱导VHL-HIF基因轴下游miR-30c的低表达促进肾癌的上皮间质转变，并且通过miR-30c-Slug-E-cadherin基因轴发挥调控作用；而结合临床资料证实年龄，肾癌的病理类型，临床分期与肾癌组织中miR-30c的表达高低存在显著差异（P 值分别为 0.031、0.042和 0.017）。因此，VHL-HIF基因轴作用于miR-30c而发生肾癌的上皮间质转变，可能可以作为肾癌患者诊断及治疗的分子靶标。