let-7介导HCV促进TRAIL诱导HCC细胞凋亡的机制研究

TRAIL是极具应用潜力的抗肿瘤药，目前主要问题是多数肿瘤存在抗药性，对此尚无理想的对策。在前期研究中我们发现，HCV感染明显地促进TRAIL诱导HCC细胞凋亡,预实验结果显示HCV感染集中上调HCC细胞多个let-7家族成员。结合相关文献报导，我们推测HCV通过上调let-7，抑制Bcl-2家族抗凋亡蛋白过度表达，从而减少对TRAIL的拮抗并促进HCC细胞凋亡。在此研究结果的基础上，本项目拟侧重研究let-7家族，首先用基因芯片验证预实验结果。然后通过数据库检索及功能测试确定let-7/Bcl-2调控模式及对TRAIL内部通路的作用。最后用let-7前体分子单独或混合转染细胞，分析直接上调所选取的let-7分子对促进TRAIL诱导HCC细胞凋亡的实际效果。通过本项目研究揭示let-7介导HCV促进TRAIL诱导HCC细胞凋亡的调控机制，为克服HCC对TRAIL治疗的抗性探寻新的干预靶点

在前期的研究中我们发现HCV感染能够增强TRAIL诱导HCC细胞凋亡，而TRAIL是一种非常有潜力的抗肿瘤药物，目前主要存在的问题是多数肿瘤对其具有耐药性。本项目研究的主要目的是探索HCV增强TRAIL诱导HCC细胞凋亡的机制，为更深入了解TRAIL的生物学特性及克服肿瘤的耐药性积累更多的科学资料。在研究中我们发现，HCV感染上调了多个let-7家族成员的表达，上调表达的let-7降低了TRAIL内部信号通路中主要的抗凋亡分子BCl-2、MCl-1及BCl-xL的表达，let-7对TRAIL的增强作用主要是影响TRAIL内部信号通路，这与HCV对TRAIL的影响是一致的，通过异位表达进一步证实了let-7g增强TRAIL诱导HCC细胞凋亡的能力。研究结果说明，上调let-7表达是HCV感染增强TRAIL诱导HCC细胞凋亡的调节通路之一，通过使用病毒蛋白或小分子药物等手段诱导let-7的表达上调有可能有效的增强肿瘤细胞对TRAIL的敏感性。