肿瘤突变负荷估测模型的建立及其在免疫检查点抑制剂疗效预测中的临床应用

Immune checkpoint blockades (ICBs) are currently one of the main strategies for cancer treatment. The tumor mutational load (TMB) has been identified to predict the efficacy of ICBs. The most accurate method for estimating TMB is based on WGS or WES, which is not suitable for clinical application routinely. It is a feasible alternative to estimate TMB by using NGS-gene panel. However, the optimal model for TMB estimation and the criteria for gene inclusion have not been well established. By using TCGA database, we have previously found that alterations in DNA damage response (DDR) pathways can lead to high TMB, and preliminarily established a theoretical model for TMB estimation. Here, we will further focus on DDR pathway and also oncogene/tumor suppressor genes to standardize criteria of gene inclusion and optimize algorithm for TMB estimation model. Then, we will verify the predictive power of our model in ICBs treatment through the immune molecular mechanism research and clinical cohort study. Finally, by comparing with other gene panels, we will establish a simple, clinically applicable and inexpensive model for TMB estimation.

免疫检查点抑制剂（ICBs）是癌症的主要治疗手段之一。肿瘤突变负荷（TMB）可以预测ICBs疗效。估测TMB最准确的方法是基于全基因组或全外显子组测序，不适于临床常规应用。利用二代测序的多基因panel估测TMB是可行的手段，但目前尚缺乏临床适用的最佳TMB估测模型及基因纳入标准。申请者前期利用TCGA数据库发现DNA损伤应答通路（DDR）基因变异可导致TMB升高并已初步建立估测TMB的理论模型。本课题将在DDR和热点癌基因/抑癌基因基础上，标化TMB估测模型的基因纳入体系标准并优化算法，通过免疫相关的分子机制研究和临床队列验证明确TMB估测模型在ICBs疗效预测中的有效性和可行性。最后，通过与目前常用多基因panel进行效能对比，建立临床上简单、适用、低廉的可有效预测ICBs疗效的最佳TMB估测模型。

本课题探索了肿瘤突变负荷（TMB）模型的基因纳入标准以及优化TMB估测模型的方法和算法，通过临床队列验证，阐明了TMB估测模型在PD-1/PD-L1抑制剂疗效预测中的有效性和可行性。建立了免疫治疗临床队列基因数据库，构建了NCC-GP150等TMB估测模型，在此基础上提出并验证了基于血液的bTMB，以及基于基因突变频率（AF）、最大体细胞等位基因丰度（MSAF）等多种方法优化的TMB新算法，发现DNA损伤修复通路（DDR）突变、关键单基因突变（PTPRD、PAPPA2、TGFBR2）等系列可纳入TMB模型的免疫治疗疗效相关基因。另外，从肿瘤内因和微环境交互层面阐释了高TMB的免疫环境特征，并构建了基因组和T细胞组库（TCR）的免疫治疗预测指标（TIR-index）。进一步揭示了EGFR突变型肺癌的TMB状态，以及免疫微环境因素在EGFR-TKI耐药中的作用，提出基于巨噬细胞网络的逆转耐药策略。总之，研究者从免疫相关的分子机制出发，建立了多种临床适用、无创的可有效预测PD-1/PD-L1抑制剂疗效的TMB估测模型及辅助生物标志物，为免疫治疗精准施治奠定了坚实的基础。