芍药苷治疗胶质瘤细胞STAT3分子泛素化降解及影响迁徙侵袭的分子机制研究

STAT3 (signal transducer and activator of transcription 3) plays an important role in the maintenance of normal physiological function and pathogenesis of glioma . In previous work, we first found the drug Paeoniflorin suppress glioma cell proliferation and induce apoptosis by cause the ubiquitin degradation of STAT3 . However, the upstream molecules regulate the ubiquitin degradation of STAT3 remains unclear. Whether Paeoniflorin affect the migration and invasion of glioma cells is also unclear. In this study, based on preliminary studies, for the mechanism of Paeoniflorin cause STAT3 ubiquitin degradation and suppress glioma invasion migratory,using the receptor tyrosine chip as a starting point to study the migration and invasion of glioma and upstream molecular which regulate the STAT3 degradation .This will provide a new direction mechanism for the pathology and treatment of glioma .

STAT3（signal transducer and activator of transcription 3）在维持细胞正常生理功能和胶质瘤病理进展中发挥着重要作用。在前期工作中我们首次发现芍药苷通过引起STAT3泛素化降解来抑制胶质瘤细胞增殖及促进凋亡。然而，芍药苷调控STAT3分子泛素化降解的上游分子及芍药苷是否影响胶质瘤细胞的迁徙和侵袭仍不清楚。本研究在前期研究基础上，针对芍药苷引起STAT3泛素化降解这一机制及抑止胶质瘤细胞迁徙侵袭的现象，以受体酪氨酸芯片为切入点，研究芍药苷影响胶质瘤细胞迁徙侵袭的机制及调控STAT3降解的上游分子，为胶质瘤的病理机制及药物治疗研究提供新的思路。

目的：以STAT3为切入点，研究芍药苷抑制胶质瘤细胞增殖侵袭迁徙并促进其凋亡的作用及分子机制。.方法： 1、采用不同浓度芍药苷（PF）处理胶质母细胞瘤u87、u251 细胞，观察PF 对u87、u251细胞增殖、凋亡、迁徙及侵袭的影响。2、采用real-time-PCR、western blot 技术检测相关分子的变化，发现芍药苷抑制u87、u251细胞增殖、迁徙及侵袭的分子机制。3、质粒转染技术、siRNA 技术验证所发现的分子机制。4、构建裸鼠原位脑胶质瘤模型，并观察芍药苷对原位脑胶质瘤模型的治疗作用。.结果：1、首次发现芍药苷通过促进STAT3的泛素化降解促进胶质瘤细胞的凋亡并抑制其增殖。2、本课题研究发现芍药苷通过抑制TGF-β诱导的上皮间质转化抑制胶质瘤细胞的侵袭及迁徙。3、本课题研究在体内体外实验中证明芍药苷通过调控Triad3A依赖的TLR4 降解抑制胶质瘤细胞的生长。4、本课题研究发现芍药苷通过抑制c-Met介导的RhoA / ROCK信号传导通路抑制HGF诱导的胶质瘤细胞迁徙和侵袭。5、芍药苷对于裸鼠原位脑胶质瘤也具有一定的治疗作用。.结论：芍药苷在体内体外实验中均能抑制胶质瘤增殖迁徙侵袭并促进其凋亡，并与STAT3、TGF-β/EMT、Triad3A/ TLR4、c-Met/RhoA / ROCK等信号通路相关。