同时靶向癌细胞能量代谢和DNA复制的新型铂类配合物的设计、合成和抗癌作用研究

铂类药物是目前临床上应用广泛的一类无机抗癌药物，也是治疗许多恶性肿瘤的首选药物之一。然而, 临床应用铂类药物还存在两大主要障碍: 毒副反应和耐药性的产生，其中耐药性的产生严重降低了药物的疗效。因此，研究能克服或降低癌细胞耐药的新型铂类药物是目前无机药物化学的重要方向之一。.本项目基于二氯乙酸小分子可以靶向癌细胞异常的能量代谢的新发现和铂类药物作用靶点为癌细胞DNA的特性，利用癌细胞内水解酯酶活跃的特点，拟将二氯乙酸通过酯键引入铂类药物的离去基团上，设计和合成能同时靶向癌细胞能量代谢和DNA复制的新型铂类抗癌配合物，以克服或降低癌细胞对铂类药物的耐药性、提高疗效，寻找高效低毒的铂类新药。本项目的主要研究内容包括这类新型铂类抗癌配合物的设计、合成、结构表征、体外抗癌活性筛选、体内疗效评价、作用机制研究、构效关系探讨。

铂类药物是目前临床上应用广泛的一类无机抗癌药物，也是治疗许多恶性肿瘤的首选药物之一。然而, 临床应用铂类药物还存在两大主要障碍: 毒副反应和耐药性的产生，其中耐药性的产生严重降低了药物的疗效。因此，研究能克服或降低癌细胞耐药的新型铂类药物是目前无机药物化学的重要方向之一。. 本项目基于二氯乙酸小分子可以靶向癌细胞异常的能量代谢的新发现，将二氯乙酸通过酯键引入Pt(II)类药物的离去基团上，设计和合成出一系列含二氯乙酸基的新型铂类抗癌配合物。二氯乙酸通过酯键连接在铂类药物的离去基团3-羟基-1,1-环丁烷二羧酸上。通过现代分析测试手段表征了这些目标化合物的化学结构特性并测定了释放二氯乙酸的能力。 生物学试验表明：二氯乙酸的引入，通过与铂类药物的协同作用，提高了抗癌活性，克服或降低癌细胞对铂类药物的耐药性，耐药指数接近1。同时，对于以氨/胺为载体基团的Pt(II)抗癌配合物，二氯乙酸的融合还能赋予药物对癌细胞的选择性抑制作用，而药物对正常细胞伤害减少到最小，选择指数约为4。我们的研究结果为研制新型铂类抗癌药物提供了一个新的思路。. 在所合成的Pt(II)抗癌配合物，其中的顺式-[Pt(II)(1R,2R-二氨基环己烷) •(3-二氯乙酰氧基-环丁烷-1,1-二羧酸根)]不但具有高的抗癌活性，而且能完全克服癌细胞对铂类药物的耐药性，同时又表现出好的抗肿瘤效果，值得作为候选药物进一步研究和开发。