周围神经再生过程中髓鞘形成研究

Myelination of axons is essential for the differentiation, function and health of the nervous system，and millions of people suffer from inflammation, damage or poison to the nervous system that results in a loss of myelin, therefore, it is of great significance to research the cellular and molecular mechanisms that regulate the myelin formation for clinical treatment of nervous system diseases. Some progresses had been made in understanding myelination, however, most of the research is limited to a single gene or a signaling pathway or a single stage of myelination, and several key questions still remain unanswered. Here, we will obtain Schwann cell (SC) precursor, immature SC, pro-myelin SCs, myelination SCs from dorsal root ganglion (DRG) neuron and SC co-culture model or nerve regeneration model by laser micro-dissection technique. To provide a framework for revealing global characterization involved in myelination, we applied a comprehensive systems biology approach, starting with gene expression profiling of four SC types at various stages during myelination combined with multi-level bioinformatic analyses, and used series in vitro or vivo experiment to identify network, key factors and related signal transmission system. On this basis, we focus on the lysosomal exocytosis in SCs whether involving in myelin protein translocation and trafficking, and abnormal lysosomal exocytosis whether affecting axon remyelination. In a word, These findings could develop a theoretical basis for drug discovery and treatment the demyelinating diseases.

神经元轴突髓鞘化直接影响神经系统的功能，临床上常见由炎症，外伤，中毒等引起周围神经髓鞘化异常，研究髓鞘形成对治疗神经系统疾病具有重要意义。髓鞘形成是个涉及多基因，多信号的复杂过程，尽管关于髓鞘形成已有报道，但大部分研究局限于单个基因或某个信号通路或成髓鞘的某个阶段，缺乏对髓鞘化完整过程的系统分析。本项目拟通过施万细胞和背根节神经元共培养的体外成髓鞘模型或神经损伤再生模型，利用显微切割技术，获得体内、外成髓鞘各期的施万细胞；基因或蛋白芯片检测相关基因表达，生物信息学构建基因转录调控相互作用网络。通过体内外实验验证基因调控网络、核心因子及涉及的信号传递系统，系统地阐明再生神经组织中髓鞘形成的分子机制；在此基础上重点探讨神经再生过程中，施万细胞溶酶体的分泌是否参与了髓鞘蛋白的转运和上膜；溶酶体分泌障碍是否影响再生神经组织髓鞘形成。总之，本研究可为神经系统脱髓鞘疾病的治疗和新药的开发提供理论基础。

神经元轴突髓鞘化直接影响神经系统的功能，临床上常见由炎症，外伤，中毒等引起周围神经髓鞘化异常，研究髓鞘形成对治疗神经系统疾病具有重要意义。髓鞘形成是个涉及多基因，多信号的复杂过程，对周围神经系统的功能至关重要。髓鞘形成过程中，成髓鞘细胞（施万细胞）的谱系进展的时间动态和调节机制需要进一步阐明。本项目通过施万细胞和背根节神经元共培养的体外成髓鞘模型，利用显微切割技术，获得成髓鞘各期的施万细胞；基因检测相关基因表达，多层次生物信息学分析证明 SCs 在髓鞘形成过程中表现出三种不同的转录特征：未成熟的、准备形成髓鞘和正在成髓鞘的施万细胞（成熟的施万细胞），并构建基因转录调控相互作用网络，发现Sin3A和其他16个转录因子（如Stat1，ETV1等）， 神经系统中介导轴突和神经胶质细胞之间双向信号传递Eph/Ephrin家族（如EPHA4）以及雌激素信号系统在髓鞘形成过程中起着非常重要的作用。在此基础上利用体内外实验研究这些基因调控网络、核心因子及涉及的信号传递系统对髓鞘形成的影响，阐明神经组织中髓鞘形成或再形成的分子机制。总之，本研究可为神经系统脱髓鞘疾病的治疗和新药的开发提供理论及实践基础。