Ndrg2及其家族成员相互作用分子及其功能意义的深入研究

我们发现了1个在神经胶质瘤、肺癌、肝癌中过低表达的Ndrg家族新成员-Ndrg2，瞬时和诱导表达表明该基因产物对一些肿瘤细胞具有生长抑制作用。进一步研究表明该分子在细胞的分化、细胞的应激反应过程中发挥着重要作用，并且与多种肿瘤的发生发展及神经系统疾病发生有着密切的关系，是一个具有肿瘤抑制功能的新基因。在新基因的功能研究中，寻找与之相结合和识别的分子是一极为重要的策略。我们在前期的工作中筛选到数个NDRG2相互作用分子，这些分子为我们深入研究NDRG2的功能提供了重要的线索。在此工作基础上，我们拟在本项目中深入分析这些分子与NDRG2的相互在肿瘤增殖中的作用和意义；针对其中的RNA结合蛋白，探讨NDRG2与RNA结合蛋白相互作用参与mRNA加工、转运、及翻译功能调节的可能性。这些分子间相互作用的分析及其生物学意义的研究对于认识这一新基因功能，对于理解肿瘤细胞增殖调控过程将有理论和应用价值。

本项目的原定研究目标是拟通过对NDRG2相互作用分子的深入分析来阐明NDRG2功能。主要研究内容是对在前期工作中获得的NDRG2相互作用分子进行系统分析，明确其相互作用的方式，分析NDRG2相互作用的生物学意义。研究和评价NDRG2在细胞增殖、分化及个体发育中的地位和作用。上述计划已经基本完成，相关研究先后在SCI期刊发表并标注本基金的论文有5篇，其中IF大于5的有2篇；获授权国家发明专利1项；部分研究结果列入2012年度获国家科技进步二等奖项目。.本项目的主要进展包括：① 在哺乳动物细胞确认了NDRG2和Na+/K+-ATPase β1的蛋白质相互作用和共定位。发现通过这种相互作用，NDRG2能够有效的延长内源性Na+/K+-ATPase β1蛋白的半衰期。这种蛋白稳定作用即存在于细胞膜，也同时存在于细胞核。进一步分析证实，NDRG2对Na+/K+-ATPase β1的蛋白稳定作用是通过抑制Na+/K+-ATPase β1的泛素-蛋白酶体途径实现的。② NDRG2与Na+/K+-ATPase β1的相互作用的生物学意义是通过增强其酶活性来调节离子转运，且参与雌激素对Na+/K+-ATPase的调节作用。③发现了NDRG2新的相互作用分子PERK，并初步证明其在细胞内质网应激中的作用。HepG2细胞在受到经典内质网应激物毒胡萝卜素刺激时，肝癌细胞系中NDRG2表达上调，并明显抑制内质网应激通路的分支之一的PERK信号通路。④发现NDRG2与Rgs5、RB等其他分子间的相互作用，并可能藉此参与细胞分化的调节。.本项目的研究进一步确认了NDRG2的可能作为衔接蛋白在细胞内作为蛋白质复合体的重要组织分子的作用。