一种新的候选癌基因Ring2在前列腺癌中作用机制研究

Ring2 is a component of the polycomb repressive complex 1(PRC1), which can mediate the mono-ubiquitination of Histone H2A.Ring2 is highly expressed in many tumors, suggesting that it might be a novel candidate oncogene. But the mechanisms how it works is still unknown and need to be further explored. Our previous studies showed that knockdown of Ring2 significantly inhibits both cell proliferation and colony formation in soft agar, and induces obvious apoptosis in prostate cancer cells. Genome-wide microarray showed that tumor suppressor p27 was upregulated in Ring2 knockdown LNCaP cells, both in mRNA level and protein level, indicating that Ring2 may play an oncogenic role in prostate cancer through the inhibition of p27. Based on the prior data, we plan to study the mechanisms how Ring2 regulates p27. We also want to analyze the expression pattern of Ring2 and p27 in clinical prostate cancer, evaluate the possibility to use Ring2 single or together with p27 as a biomarker for prostate cancer diagnosis. This study will help us to understand the mechanism how Ring2 work as an oncogene and identify a new biomarker and therapeutic target in prostate cancer.

多梳蛋白Ring2在前列腺癌等多种肿瘤中特异性高表达，是一个新发现的候选癌基因，但其作用机制尚不清楚。我们的前期研究发现：通过shRNA技术下调Ring2表达可显著抑制前列腺癌细胞的增殖，并引起细胞凋亡；基于其具有转录抑制功能，我们利用基因芯片技术比较了Ring2下调前后前列腺癌细胞中的差异表达基因，得到多个潜在的抑癌基因，经进一步RT-PCR验证筛选，发现在Ring2下调细胞中p27表达明显上调，从而推测Ring2很可能通过对p27的直接调控而发挥癌基因的功能。在此基础上，我们拟进一步应用先进的分子生物学技术和实验以明确Ring2调节p27的具体机制，并结合临床资料和标本研究Ring2与p27的表达相关性，探讨Ring2单独或与p27联合作为前列腺癌诊断和预后标志物的可行性。本研究将明确Ring2发挥癌基因的作用机制，并将有助于我们发现新的前列腺癌诊断分子标志物和新的治疗靶点。

多梳蛋白Ring2在前列腺癌等多种肿瘤中特异性高表达，是一个新发现的候选癌基因，但其作用机制尚不清楚。我们的前期研究发现：通过shRNA技术下调Ring2表达可在体内体外显著抑制前列腺癌细胞的增殖，并引起细胞凋亡；基于其具有转录抑制功能，我们利用基因芯片技术比较了Ring2下调前后前列腺癌细胞中的差异表达基因，得到多个潜在的抑癌基因，经进一步RT-PCR验证筛选，肿瘤抑制基因TXNIP可能是RNF2的下游调控基因，且同时下调RNF2和TXNIP可挽救RNF2单独下调所引起的细胞生物学表型，在此基础上，我们对RNF2调控TXNIP表达的具体机制进行了深入研究。我们利用ChIP实验检测发现RNF2可直接结合于TXNIP基因的启动子区，而下调RNF2的表达可下调RNF2的结合，并同时下调该区域H2A的泛素化水平，提示RNF2可能通过对TXNIP启动子区H2A的泛素化修饰而调控其表达，从而调控前列腺癌细胞的增殖和凋亡。通过本项目研究，我们明确了RNF2在前列腺癌中发挥了癌基因功能，首次明确了组蛋白泛素化修饰分子RNF2在前列腺癌中的表达情况及其对前列腺癌细胞周期、凋亡和细胞活力的重要调控作用和潜在的分子调控机制，为将RNF2作为前列腺癌诊断和预后判断的分子标志物以及针对RNF2的前列腺癌靶向治疗的研究和靶向药物开发提供了理论依据和体外实验基础。