Sema4C/Erbin异二聚体形成在TGF-β诱导肾小管上皮细胞转分化过程中的作用及干预研究

Erbin蛋白参与了TGF-β各信号通路的串话（cross-talk），是TGF-β下游信号网络的负性调控蛋白。然而，TGF-β如何破坏或绕开Erbin的负调作用，最终促进转分化发生，尚不清楚。申请者发现，Sema4C参与了TGF-β诱导的肾小管上皮细胞-间充质细胞转分化（EMT）。Sema4C与Erbin均存在PDZ结构，两者可形成二聚体，抑制Erbin对TGF-β负调作用。本项目拟通过SiRNA抑制Sema4C或引入PDZ结构域破坏Sema4C/Erbin二聚体，释放Erbin，促使Erbin负性调节Smads复合物或与β-catenin结合，维持E-cadherin/β-catenin /actin复合物的结构的稳定。最终明确Sema4C/Erbin异二聚体在TGF-β诱导肾小管EMT中的作用，丰富肾脏纤维化理论，为开发肾纤维化防治手段提供新的思路。

上皮细胞向间充质细胞转分化 (EMT)是肿瘤侵袭迁移过程中的一个重要生物学现象。而在肾脏中，EMT被认为是肾间质纤维化的主要原因，而TGF则是公认的主要促纤维化因子。我们前期通过基因芯片遴选技术发现Sema4C与宫颈癌的转移有关，并且近期研究表明 Erbin 蛋白参与了TGF-β的信号通路的串话，对TGF-β信号通路起负性调控作用。因此，本实验旨在研究Erbin/Sema4C异二聚体在在肾小管上皮细胞转分化过程中的作用及可能机制。我们的研究结果发现Sema4C和Erbin在大鼠5/6肾切除法建立肾纤维化动物模型及 TGF-β刺激诱导的细胞EMT模型中表达均上调。然后我们通过基因转染或SiRNA技术，发现①Sema4C可促进肾小管上皮细胞转分化；② Erbin可抑制TGF-β诱导的EMT进程；③Erbin可与Sema4C相互作用，并抑制Sema4C诱导的EMT进程，肾脏纤维化的治疗提供了一个新的思路。