“脾肾对话”导致的区域免疫激活----肾脏纤维化的免疫学机制研究

The incidence of chronic kidney disease (CKD) has increased gradually, while the immune mechanism mechanism remains unlear. Our previous studies found that lymphatic vessels was in quiescent state in normal tissue, while lymphangiogenesis occured in injured tissue. Lymphangiogenesis was associated with the progression of renal fibrosis and the degree of CKD lesions. Through knocking out lymphatic vessels, the activated phenotypic modulation and quantity of immune cells in injured kidney, local lymph nodes and spleen were inhibited with the mitigation of renal fibrosis, indicating that lymphangiogenesis affects renal fibrosis by regulating spleen-kidney immune dialogue. On this basis, we intend to interfere the proliferation of lymphatic endothelial cells in kidney to clear the spleen-kidney immune dialogue mechanism in renal fibrosis, and explore effective intervene strategy to ameliorate ranal fibrosis.

慢性肾脏病（CKD）发病率逐年升高，但其免疫学机制有待全面深入研究。我们在前期研究中发现机体淋巴管一般处于休止状态，只有受损脏器才会发生淋巴管增殖。肾脏纤维化进程中伴随大量淋巴管新生，并与患者肾脏病变程度密切相关。初步敲除淋巴管，发现肾脏、淋巴结、脾脏中各种免疫细胞发生相应变化，并可改善肾脏纤维化，提示淋巴管新生可能通过调控脾肾免疫对话影响肾脏纤维化进程中免疫反应。在此基础上，本研究拟在不影响固有淋巴管功能情况下，特异性敲除肾脏新生淋巴管，探讨肾脏区域免疫特性及肾脏纤维化进程中脾肾对话机制，以及靶向该免疫调控网络，延缓肾脏纤维化的干预策略，为慢性肾脏病开辟新的治疗途径。

我国慢性肾脏病（chronic kidney disease, CKD）的患病率呈逐年上升趋势，CKD已经成为严重的全球公共健康问题，尽早发现疾病采取干预措施，准确评估预后成为目前的临床和科研重点工作。临床病理分析和动物研究已经证实，肾间质活化白细胞的浸润可以通过直接损伤肾实质细胞或分泌促进肌成纤维细胞激活的细胞因子来触发肾纤维化。我们的研究进一步证明肾脏和免疫系统之间存在的联系或会参与驱动肾脏纤维化。因此，研究调节肾脏局部免疫将有望成为治疗肾纤维化的新方向。我们在289名CKD患者的肾穿切片中观察到异常的淋巴管增殖。肾内淋巴管密度较高的CKD患者蛋白尿、肾纤维化更严重，eGFR水平更低，DC和淋巴细胞浸润更严重。小鼠模型实验表明，受损伤的肾脏局部淋巴管增殖主要来源于原位增殖。在小鼠UUO和IRI诱导的纤维化中观察到，与先前存在的淋巴管一样，新生成的淋巴管也表达了淋巴管内皮细胞标志性的的趋化因子CCL21，我们认为其可能在淋巴系统招募CCR7+DC和淋巴细胞进入肾周淋巴结和脾脏，从而诱导全身CCR7+细胞招募，加速肾内炎症反应中发挥了重要作用。通过基因技术或使用阻断性生物试剂抑制淋巴管新生可抑制全身CCR7+细胞招募和CKD进展。我们在肾脏区域免疫激活的同时观察到的淋巴结和脾脏体积显著增大和CD11c+I-AD+DC和CD44highT淋巴细胞百分比的增加，这表明淋巴结和脾脏也同时发生了强烈的适应性免疫反应。我们进一步构建脾脏切除和大网膜脾移植模型，发现脾脏切除对于造模后肾脏损伤有部分缓解的效果。而通过大网膜脾移植模型，确认了从脾脏转移至受损肾脏的主要炎症细胞亚群。我们认识到，在肾脏疾病中，淋巴管新生起到激活炎症转运免疫器官来源的炎症细胞的作用，或许这一作用在其他引起淋巴管异常生成的疾病中，也可以得到广泛的延伸和探讨。