有机膦催化的含质子供体的不饱和化合物的环化反应: 基于质子迁移原理的合理设计

Nucleophilic phosphine-catalyzed annulations are well established as powerful tools for the synthesis of carbo- and heterocycles from simple starting materials and total synthesis of natural products. Generally, these annulation reactions occur via stepwise processes. The in situ generated 1,3-dipole through catalytically nucleophilic attack of phosphine at activated alkenes, allenes, alkynes or Morita–Baylis–Hillman (MBH) carbonates, acts as nucleophile to react with electrophilic coupling partner such as alkenes, imines and aldehydes to form the first covalent bond with simultaneous generation of a new nucleophile. This newly formed nucleophile or its variant produced from [1,2] or [1,n]-proton shift undergoes further intramolecular nucleophilic attack to construct the second covalent bond, accomplishing the overall formal [m + n] annulation. Isotopic labeling experiments and calculations have demonstrated, in the catalysis cycle, the widely accepted intramolecular proton shift process is the key step. Moreover, the acidity of the proton significantly influences the shift process. In general, the proton shift dominates what nucleophile is formed and thus what annulation is achieved. On the basis of these proton shift principles, we believe that introduction of a tethered proton donor such as NHTs, OH and SH into phosphine acceptors such as activated alkenes, allenes, alkynes and Morita–Baylis–Hillman (MBH) carbonates or electrophilic coupling partner such as activated alkenes and imines will intervene intramolecular proton shift process, thus leading to new [m + n] annulation reactions. Following this idea, we will design and synthesize the alkenes and imines containing proton donor, and evaluate their reactions with allenoates, MBH carbonates, electron-defenient alkenes and alkynes in the presence of phosphine. We anticipate to develop novel phosphine-catalyzed annulation reactions such as [3+2], [3+3], [4+2], [4+3], [5+3] annulations and other annulation reactions. Through using chiral phosphines, asymmetric variants of these annulation reactions will also be explored. After the reactions are achieved, we will further use these reactions to prepare novel heterocyclic compounds.

本项目拟发展有机膦催化的含质子供体的不饱和化合物与活化烯、联烯和炔的环化反应以及它们的不对称版本。一般地说，亲核有机膦催化的环化反应起始于有机膦对活化烯、联烯或炔的亲核加成反应，由此产生的两性离子中间体和亲电偶联试剂反应完成环状化合物的构建。同位素标记实验和理论计算已经证明，在催化过程中，质子迁移是关键步骤，而且质子的酸性显著影响质子迁移过程。基于此原理，我们相信当把一个质子供体如NHTs、OH 和SH引入膦的受体如活化烯、联烯和炔或者亲电偶联试剂如活化烯、亚胺、醛和氮杂环丙烷等中时，这些酸性较强的质子供体将干预亲核膦催化过程中的质子迁移过程，从而导致新的两性离子活性中间体产生，并由此形成新的[m+n]环化反应。基于上述思想，本项目将设计并合成含质子供体的膦的受体和亲电偶联试剂，研究并发展新的有机膦催化的环化反应，有望开辟一个有机膦催化环化反应的新方向。

本课题的研究以新农药创制为导向，以基于两性离子的环加成及环化反应为主要研究内容，发展高选择性、经济、高效的合成杂环化合物的方法学，为杂环分子的合成提供简洁、高效途径。在国家自然基金的资助下，经过四年的探索，本课题设计并合成了带有质子供体的贫电烯作为新型有机膦受体，采用这些新受体以及几个常用的受体如联烯酯、MBH碳酸酯和炔酮，发展了有机膦催化的这些受体分别与贫电烯、贫电亚胺或偶极子等的多个环化反应以及部分反应的不对称版本，为多样性杂环化合物的合成提供了新的方法。所发展的主要反应包括：有机膦催化的磺酰氨基取代的烯酮与磺酰亚胺的[5+1]环化反应、有机膦催化的磺酰氨基取代的烯酮与环状磺酰亚胺的[3+2]环化反应、有机膦催化的MBH醇与偶氮次甲基亚胺的[4+3]环化/Mannich反应、有机膦催化的联烯酯与贫电亚胺的不对称[4+2]环化反应、有机膦催化的联烯酯与贫电烯的不对称[4+2]环化反应、有机膦催化的联烯酯与贫电烯的不对称[2+4]环化反应、有机膦催化的联烯酯与1,3-偶极子的[4+3]环化反应、有机膦催化的联烯酯与富烯的不对称[8+2]环化反应、有机膦催化的2-羟基-1,4-萘醌与联烯酯的[3+2]环化反应、有机膦催化的MBH碳酸酯与贫电烯的[3+2]环化反应、有机膦催化的MBH碳酸酯与二氮烯的[3+2]环化反应、Lewis碱催化的芳亚苄基吡唑啉酮与MBH 碳酸酯的[3+3]环化反应、膦催化的偶氮次甲基亚胺与MBH碳酸酯的[3+3]环加成反应和有机膦催化的炔酮的环化反应等。采用这些反应合成了一系列杂环化合物，并开展了生物活性研究，发现了一些高活性的化合物，为新农药和新药的创制工作提供了有力支撑。. 基于上述研究工作，共发表SCI论文 31 篇，其中包括 ACS Catal. (1 篇)、Chem. Sci. (1 篇)、Chem. Rev.（1篇）、Aldrichim. Acta （1篇）、Org. Lett. (10 篇)、Chem. Commun. （2篇）、Adv. Synth. Catal. (4 篇) 、J. Org. Chem. (2篇)等期刊。截止至2019年底，有2项工作刚刚完成，正在撰稿中。