双功能有机膦催化的不对称环化反应的研究

This proposal addresses a crucial and fundamental challenge in organic chemistry – asymmetric construction of small organic molecules. Trivalent phosphines have recently emerged as versatile Lewis base catalysts in organic synthesis. Despite the great synthetic values of phosphine-promoted reactions in organic synthesis, enantioselective processes promoted by chiral phosphine catalysts are still limited. In this proposal, we intend to develop new catalytic systems based on our known amino acid-derived phosphines, and explore novel approaches to access both biologically and synthetically important chiral cyclic structures in enantioselective manner. Specifically, we will (1) design and prepare binary catalytic systems containing phosphines and chiral co-catalysts; (2) explore enantioselective annulation reactions of allenoates; (3) study novel cyclization reactions involvign allene ketones; (4) utilize MBH adducts in phosphine-promoted annulation reactions; (5) design novel amino acid-based C2-symmetric bisphosphines for alkyne activations; (6) carry out theoretical studies toward deep understanding of the reaction mechanisms and apply methods developed to the synthesis of biologically significant molecules.

手性环状分子是众多天然产物和手性药物的重要结构单元，需求日益增加，因此手性环状化合物的合成一直是有机合成中非常重要的研究方向；有机膦催化环化反应是构建手性环状分子最有效的方法之一，然而真正实用的有机膦催化环化的合成方法非常有限；发展新型高效的有机膦催化体系及其不对称环化方法学以实现手性环状分子的高效合成显得非常迫切且极为重要。本申请正是基于这种现状，基于本课题组前期有关手性膦不对称催化的研究基础，拟开发新型的双功能手性膦催化体系，并对其催化的各类环化反应展开研究。我们将首先以天然氨基酸为手性源原料发展新型的双功能有机膦催化体系，并对其催化各类不对称环化反应展开研究，探索有机膦催化这些环化反应的催化模式，了解有机膦催化不对称环化反应的机理及手性诱导本质，发展有机膦催化不对称环化的新反应模式，实现结构多样的手性环状分子的高效合成，为一些天产物及手性药物等的合成提供新的思路。

本项目的主要研究目标是，围绕着氨基酸衍生的双功能手性膦催化剂，研究开发新颖实用的不对称环化反应，将其应用于天然产物及药物分子核心结构的不对称合成中。同时结合实验与理论计算，探索双功能手性膦催化反应的机理及手性诱导的本质，以指导新型双功能手性膦催化剂和反应的设计。围绕着以上目标，在项目实施期间，我们实现了一系列氨基酸衍生的双功能手性膦催化的分子间不对称[3+2]，[4+2]，[4+4]环加成反应，以及分子内不对称[3+2]或RC环化反应，用于五元，六元及八元杂化结构的构建。其中，我们首次实现了膦催化的不对称[4+4]环加成反应，高对映选择性的构筑了氮杂八元环。我们也开创性的发展了手性膦催化的不对称[3+2]环化反应构筑连续的季碳手性中心，该策略为解决构建连续季碳手性中心的这一极具挑战性的问题提供了新的途径。在对氨基酸衍生的双功能手性膦催化的反应机理探究中，我们结合DFT理论计算，对不对称[3+2]环化反应的催化机理及手性诱导过程进行了细致研究。同时，在新型手性膦催化剂的设计中，我们与丁奎岭课题组合作，首次合成了新型螺环骨架手性膦催化剂NUSIOC-Phos，并将其应用于联烯的多米诺环化反应中，高效地构建多个手性中心的复杂多环结构。基于以上项目实施期间完成的工作，我们实现了新型氨基酸衍生的手性膦催化剂及新型螺环骨架手性膦催化剂的合成，开发了新颖实用的不对称环化反应并应用于重要生物活性的分子的合成。本项目的成功实施，大大促进了亲核性小分子不对称催化的发展，为有机合成中的许多难题提供可行的解决方案。