RAGE介导高血压机械牵张力与糖尿病AGE信号促进血管重构的分子机制研究

高血压和糖尿病并存时可协同促进血管重构，但其致病机制不明。高血糖通过晚期糖基化终末产物(AGE)与血管平滑肌细胞(VSMCS)膜上相应的受体(RAGE)结合，启动细胞内信号，导致血管重构。而我们的研究发现：高血压致病与其产生的异常机械力作用密切相关，机械力可同时非特异性激活VSMCS上多种受体、离子通道及相应信号通路。RAGE亦属膜上受体之一，提示RAGE在高血并发糖尿病协同致病时起可能起桥梁作用。故本课题最新学术假设是：高血压产生的异常机械力与糖尿病高血糖AGE可协同激活VSMCS RAGE信号通路，加速促进血管重构。拟在已有的体内、体外专用于研究高血压机械力作用的模型上，引入糖尿病模型，用分子/细胞生物学、细胞信号转导等技术，探索机械牵张力-RAGE信号转导与高血压协同糖尿病促进血管重构之间的关系，从一新角度为阐明高血压合并糖尿病协同促进血管重构的致病机制和寻找防治新靶提供实验依据。

高血压并发糖尿病加速致病的机制不明。本研究中我们提出“高血压异常机械力与糖尿病晚期糖基化终末产物（AGE）可协同激活血管平滑肌细胞(VSMCs) AGE受体（RAGE）信号通路，加速促进血管重构”的假设。在已有的体内/外专用于研究高血压机械力作用的模型上，新引入糖尿病模型，用分子/细胞物学、细胞信号转导等技术对课题中的学术假设进行了证实。研究发现：生物机械力和AGE单独均可以引起体外培养的VSMC多条信号通路同时激活增加，如增殖信号通路RAGE/MAPKs磷酸化/Ki67表达/细胞增殖增加。但两者同时刺激VSMC时，上述病理生理学作用更加明显，呈现协同加速作用。机械力和AGE单独或同时作用可使得细胞表达RAGE增加。用siRNA处理细胞并阻断RAGE表达可导致特异性阻断AGE对VSMC作用以及非特异性阻断机械力作用。此外，体内小鼠静脉移植到颈总动脉并在动脉压力作用下，引起血管MAPK磷酸化/Ki67表达/细胞增殖增加，同时，细胞凋亡信号与细胞凋亡也增加，导致新生内膜增厚，而当静脉移植到STZ诱导的高血糖小鼠颈总动脉相同时间，两相比较，移植到高血糖小鼠颈总动脉的静脉移植物的结构改变更加明显，糖尿病小鼠移植血管壁上AGE和RAGE表达水平也明显比正常血糖鼠移植血管的含量高。此外，提示血压升高产生的机械力可以启动细胞内信号引起血管重构，而高血糖导致的AGE-RAGE增加则可进一步加强机械力启动的信号，协同加速了血管新生内膜增厚和粥样硬化病变。此外，机械力亦可与去甲肾上腺素（NE）或oxLDL分别单独或联合协同激活alpha1肾上腺素能受体alpha1-AR和氧化低密度脂蛋白受体LOX-1，导致VSMC增殖增加。本研究探索了机械牵张力-RAGE信号转导与高血压协同糖尿病促进血管重构之间的关系，从一新角度为阐明高血压合并糖尿病协同促进血管重构的致病机制，寻找两大疾病致病的共同信号通路中的关键节点，为防治这些疾病的新药物靶点和药物设计提供实验资料。