阿仑膦酸钠作用分子靶点10个基因67个标签SNP和单倍型与骨质疏松疗效关系的研究

含氮类二膦酸盐-阿仑膦酸钠是治疗绝经后骨质疏松最常用药物，具有显著抑制骨转换、增加骨密度，降低骨折风险之作用，但仍有5-10%患者对该药物作用不明显或无效，甚至出现不良反应，可能与其抗骨质疏松作用分子靶点的基因在不同个体中存在遗传差别有关，是当前药物基因组学研究之重要内容。阿仑膦酸钠主要抑制甲羟戊酸通路中7个关键酶，从而达到抑制破骨细胞功能，发挥药理作用；部分作用是影响OPG/RANKL/RANK系统。而迄今对二膦酸盐药物遗传学研究报告甚少。本项目拟在前瞻性观察阿仑膦酸钠治疗950例绝经后骨质疏松1年骨密度、骨转换指标变化和不良反应基础上，对该药物作用分子靶点7个关键酶的编码基因MK、PMVK、MDD、IPI、GGPS1、FDPS、FDFT1和OPG/RANKL/RANK系统3个基因，共67个标签SNP的检测，明确各基因型和单倍型与药物疗效及不良反应关系。为实施个体化用药方案提供重要依据。

研究目的：了解阿仑膦酸钠作用分子靶点10个基因67个标签SNP和单倍型与绝经后骨质疏松或骨量减少疗效关系的研究。研究对象和方法：本项目为前瞻性研究，筛选812例41-80岁上海市汉族绝经后骨质疏松或骨量减少患者，均为原发性骨质疏松或者骨量减少者，给予为期1年阿仑膦酸钠70mg每周一次口服，同时服钙尔奇D片（含元素钙600mg，维生素D125IU），每日1片，治疗1年时使用DXA检测腰椎1-4和左股骨近端各部位骨密度（BMD）值。提取外周血基因组DNA。共485例完成1年观察，检测编码甲羟戊酸通路中8个关健酶的基因的25个单核苷酸多态性(SNP)和OPG/RANK/RANKL三个基因40个SNP的基因型。分析各基因SNP和单倍型与基线BMD的关系以及与阿仑膦酸钠治疗后各部位BMD值变化的关系。结果：治疗一年后，各部位BMD均显著增加；发现编码甲羟戊酸通路中8个关健酶的基因25个SNP各基因型与基线BMD无相关性；MVK基因rs10161126和rs11067376、MVD 基因rs4782395和PMVK基因rs4578216与腰椎1-4BMD变化百分比有关，而只有GGPS1基因rs3806393与全髋部BMD变化百分比有关。但经Bonferroni校正后，只有rs10161126 与腰椎BMD变化百分比显著相关(P=0.002)，与AA 纯合子和AG纯合子相比，GG 纯合子经阿仑膦酸钠治疗一年L1-4BMD百分比可以达到7% (7.17%±3.29%)；rs10161126 的GG基因型经阿仑膦酸钠治疗一年在腰椎1-4 达到治疗有反应是AA基因型的2.5倍（OR=2.55, 95%CI=1.51-4.31,P=0.0005 )；MVK基因rs4766613和rs11067376的 GA 单倍型在腰椎治疗无反应组中的频率更高 (P=0.009)。分析OPG/RANK/RANKL结果显示： OPG基因rs3134073与基线腰椎1-4BMD具有相关性，RANK基因rs7233197和rs7239261与基线腰椎1-4BMD具有相关性。但是，治疗各基因SNP和单倍型与治疗1年后各部位BMD变化均无相关性。结论：MVK基因rs10161126位点，可能是影响阿仑膦酸钠治疗绝经后骨质疏松或骨量减少患者在腰椎是否能够取得良好疗效的主要决定因素。