盐代谢记忆致细胞功能异常的机制

High-salt intake leads to cardiovascular diseases, gastric cancer, osteoporosis and autoimmune disease et al. High-salt mediated inflammatory injury of tissues and cells play an important role in the cellular dysfunction of these illness, but its characteristic and mechanism of cellular dysfunction are unknown. Liver and adipose tissues are the main organs that cause chronic systemic inflammatory injuries. Our pilot study showed that high-salt intake caused mitochondrial dysfunction in liver cells, and the inflammatory effect both in liver and adipose tissues, furthermore these inflammatory effect remained persistent even removal of high-salt stimulation. We called it the "salt metabolic memory" phenomenon. Metformin improved mitochondrial dysfunction of liver cells mediated by high salt intake and eliminated "salt metabolic memory". Based on our previous study and pilot work, we hypothesized that high-salt intake might lead to mitochondrial dysfunction in liver, adipose tissues, and then cause "salt metabolic memory" and cellular dysfunction. Metformin can repair injury of mtDNA and prevent cellular dysfunction mediated by "salt metabolic memory". We plan to confirm this hypothesis through experimental studies. This proposal proposes a novel concept and intervention strategy for the prevention and treatment of high salt related none communicate diseases.

高盐摄入可导致心血管病、胃癌、骨质疏松、自身免疫性疾病等，其中高盐介导的组织细胞炎症在细胞功能异常中有重要作用，但炎症损伤导致细胞功能异常的特征与机制尚待阐明。肝脏和脂肪是慢性炎症反应的主要器官，我们的前期工作发现，高盐干预可损伤肝细胞的线粒体功能，导致肝脏、脂肪组织和细胞的炎症反应和功能异常，即使脱离高盐环境后炎症反应仍持续存在，体现出显著的“盐代谢记忆”现象。予二甲双胍可以改善高盐介导的肝细胞线粒体功能损伤及消除“盐代谢记忆”现象。为此，我们提出假说，并予证实：高盐导致肝脏、脂肪组织及其细胞线粒体功能障碍，产生“盐代谢记忆”及细胞功能异常，而二甲双胍可修复损伤的线粒体，防止“盐代谢记忆”介导的细胞功能异常。本研究以高盐摄入小鼠和盐敏感大鼠为对象，研究高盐干预对多种组织细胞的作用，及线粒体损伤介导炎症导致细胞功能异常的机制，为防治高盐相关的重大疾病提出新的理念与干预策略。

高盐饮食是造成慢性非传染性疾病，特别是心血管疾病的首要危险因素，造成了全球超过一半的饮食相关的死亡。最近的研究表明盐在体内的累积造成的自身免疫反应和炎症是高盐引起靶器官损害的更重要的原因，但炎症从何而来还不得而知。肝脏是身体内合成炎症因子的最主要的场所，临床研究表明肝脏纤维化和非酒精性脂肪肝与盐的摄入相关，但还不知道高盐如何引起肝脏的损伤以及肝脏在高盐作用中的重要性如何。我们的研究发现接受8%高盐饮食小鼠的肝脏发生了明显的脂肪变性、脂滴沉积、纤维化以及炎性细胞的浸润，并且这种现象在撤盐后持续存在，表明存在代谢记忆的现象。这种现象的发生与肝脏中SIRT3表达的持续降低有关，用腺相关病毒在小鼠肝脏中特异性过表达SIRT3能够逆转高盐造成的肝脏损伤，并且改善高盐导致的心血管系统的功能失常，说明肝脏来源的持续性炎症是高盐造成心血管系统损害的主要原因。机制研究发现高盐能够造成SIRT3基因启动子上的H3K27位点乙酰化程度升高，抑制转录因子NRF2的结合从而造成SIRT3表达的持续降低。而二甲双胍的干预可以通过激活AMPK抑制p300介导的SIRT3启动子的表观遗传修饰改变，增加NRF2的结合，从而恢复SIRT3的表达，抑制盐代谢记忆的发生。该研究阐明了高盐饮食造成全身系统性炎症和靶器官损害的分子机制并提出了有效的应对措施。不仅如此，我们还发现高盐饮食能够造成中枢神经系统对盐的敏感性降低，而辣椒素能够增加中枢对盐的敏感性从而抑制过多的盐摄入。高盐饮食通过激活PPARd/脂联素/SGLT2通路减少盐的重吸收，增加盐的排泄，而糖尿病则抑制此机制造成钠潴留。我们还发现长期咖啡因干预可以促进盐的排泄并减少肠道对盐的吸收，从而抵抗盐敏感性高血压。这些研究从高盐饮食的成因、盐的积累与排泄等方面进一步阐明了高盐的作用机制，并提出了相应的干预措施，可能可能对生活中和临床实践中应对高盐摄入及其造成的损害提供理论指导。