IRF4基因在p53异常慢性淋巴细胞白血病中的作用及靶点治疗价值研究

Chronic lymphocytic leukemia (CLL)is a kind of B cell clonal malignance diseases, and some CLL patients who have p53 gene mutations or deletions were resistant to common chemotherapy, which indicates that more new and effective strategies should be raised. Recently, interferon regulatory factor 4 （IRF4）was validated as a close gene to the development of CLL. IRF4-/-Vh11 mice could spontaneously develop CLL with 100%. It has absorbed great interest of research fellow and been very hot for its role in the development of CLL. However, the mechanism of IRF4 in p53 abnormal CLL is still not clear, nor the value for molecular target therapy in resistance CLL patients.Based on the previous NSFC (No.81000216) project, the expression and single neucletide polymorphism of IRF4 will be focused; the mechanism of IRF4 and the target genes will be discovered; molecular target therapeytic value in chemotherapy resistance/p53 gene abnormal CLL, by in vitro and in vivo experiments，will also be investigated. By these attempts,we can inprove CLL strategies for resistance/refractary patients and provide theries for molecular targeting therapy.

p53异常慢性淋巴细胞白血病(CLL)属超高危CLL，预后差，迫切需要探讨新的治疗策略。近来发现转录因子IRF4 基因与CLL发生密切相关，基因敲除试验证实IRF4-/-Vh11小鼠自发CLL达100%，正成为CLL研究热点。然而IRF4在p53异常CLL中的作用并未明确，二者间的相互关系也未得到证实，更没有深入研究其作为p53异常CLL治疗的靶点价值。本课题拟探讨IRF4在p53异常CLL中的作用及机制，明确IRF4在CLL中与p53之间关系及调控机制，基因表达谱芯片结合染色质免疫共沉淀法（ChIP）分析下游靶基因情况，并运用基因转染及siRNA干扰技术进行分子干预，通过体内、体外实验进一步探讨其作为CLL耐药靶点治疗的潜在临床价值。本研究将揭示IRF4在p53异常CLL细胞中的作用机制，奠定该类CLL靶向治疗的理论基础，进而为p53异常/耐药CLL的分子靶向治疗提供新的思路。

慢性淋巴细胞白血病(CLL)是一种B淋巴细胞增殖性疾病，部分CLL患者伴有p53基因异常，预后极差，迫切需要探讨新的治疗策略。本课题在既往国家自然科学基金课题（编号：81000216）基础上，探讨IRF4基因在p53异常CLL细胞中的作用及机制，明确IRF4在CLL中与p53之间关系及调控机制，通过体内、体外实验进一步探讨其作为CLL耐药靶点治疗的潜在临床价值。本研究观察了138例初诊CLL患者临床特征，具体包括年龄、性别、体能状况、Binet和Rai分期、对化疗的敏感性、疾病进展等，并进行相关的统计生存情况记录。结果其中17％的CLL患者具有p53功能异常，p53和ATM基因缺失分别占16％和10％，13％的CLL患者有p53基因突变。此外，拓展性研究了CLL患者典型模式BCR的使用情况，发现我国CLL患者IgVH与西方国家的报道数据相比，存在更高的突变率，我国是61%，而西方国家达55%；使用片段情况二者也显著不同。阿霉素处理检测p53功能异常，结果发现其中17％的CLL患者具有p53功能异常。IRF4基因强相关位点rs872071的多态性研究未发现统计学差异。进一步探讨CLL相关疾病弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）多药耐药基因（MDR1）的预后价值，研究表明C1236T位点上的CT和TT基因型、C3435T位点上的C等位基因和CC基因型以及1236-3435位点的T-C单倍型与DLBCL患者的较好预后相关，可延长OS和PFS。由于构建模型失败，未能完成动物实验部分。本研究初步探讨了CLL患者的临床及生物学特征，筛选了典型模式BCR的CLL患者，分析了IRF4在p53异常CLL细胞中的基因多态性情况，并研究了MDR1基因在CLL相关疾病中的意义，为IRF4基因在CLL中的进一步研究提供了参考信息。