NF-κB通路中IκBα异常在慢性淋巴细胞白血病中的机制研究

The nuclear factor- κB (NF-κB) pathway is constitutively activated in chronic lymphocytic leukemia (CLL) patients, and plays a major role in disease development and evolution. The NF-κB inhibitor-α (NFKBIA) gene encodes IκBα, and IκBα is a negative regulator of the canonical NF- κB signaling pathway. We found the low expression of NFKBIA mRNA and IκBα in CLL, as well as recurrent mutations of NFKBIA. The exact role of NFKBIA down-regulation or NFKBIA mutation in the pathogenesis of CLL remains to be determined. The present project aims to study the mechanism by which NFKBIA down-regulation or mutation leads to the development of CLL and how these aberrations modulate the canonical NF-κB pathway, and whether the methylation involves in the gene regualtion. We will also determine that how abnormal XPO1 dysregulates IκBα in the pathogenesis of CLL. Our project will provide a systematic study of the abnormality of IκBα in CLL.

慢性淋巴细胞白血病（CLL）存在NF-κB信号通路异常活化，在CLL发生发展中起到了重要作用。IκBα为NFKBIA编码的蛋白，IκBα负调控NF-κB经典信号通路。我们发现CLL具有NFKBIA的低表达及存在NFKBIA的重现性突变。目前IκBα异常在CLL发生发展中作用机制尚不清楚。本研究拟探讨：CLL中IκBα表达下调及NFKBIA突变的临床意义；NFKBIA表达下调与NFKBIA基因CpG岛甲基化水平是否相关；IκBα表达下调及NFKBIA突变导致NF-κB经典通路激活的机制；XPO1异常影响IκBα的核内外转运激活NF-κB通路的分子机制。本研究揭示了IκBα异常在CLL发生发展中的分子机制，阐明了NFKBIA在CLL中的抑癌基因功能。

慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种慢性B淋巴细胞克隆增殖性疾病。CLL的临床病程及预后异质性大。CLL患者的肿瘤细胞中存在多种信号通路的活化，近5年来，新药研究开始关注新靶点和特定分子。随着针对B细胞受体（BCR）通路的靶向抑制剂如布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）抑制剂如伊布替尼、3-磷脂酰肌醇激酶（PI3K）抑制剂如 Idelalisib以及针对细胞凋亡通路的B淋巴细胞瘤-2（BCL-2）抑制剂 Venetoclax的批准上市，CLL治疗迈入了无化疗时代。但是对于有TP53突变或缺失的高危CLL患者及复发难治CLL患者治疗的选择仍然棘手，故而探讨同时针对多种通路的治疗策略可能具有广泛的应用价值。.核输出蛋白 1（exportin 1，XPO1）介导细胞核内蛋白向细胞质内的运输，通过特异性识别富含亮氨酸的核输出信号（NES）序列，是富含亮氨酸的蛋白质从细胞核通过核孔复合体进入细胞质的主要转运受体蛋白，其中由三磷酸鸟苷（GTP）水解驱动的XPO1-Cargo中的货物蛋白包括了多种肿瘤抑制蛋白（如p53、Rb1、p27、Foxp3、IKB）、细胞周期调节蛋白（如 p21、p27、cyclin B1或D1）和抗凋亡蛋白等，在多种恶性肿瘤中发现 XPO1过度表达和（或）突变与疾病进展及耐药相关。.铁死亡是一种依赖于铁代谢的程序性细胞死亡的形式，它与其他公认的细胞死亡类型（如细胞凋亡，自噬，焦亡或坏死）完全不同。脂质过氧化，大量氧化应激和活性氧（ROS）在细胞内积累是铁死亡的典型特征。此外CD8+ T细胞可通过激活铁死亡促进细胞凋亡。铁死亡为癌症治疗提供新的治疗靶点。.在前期研究中我们发现CLL中存在T细胞异常，通过本项目的开展，我们明确了：①未治疗CLL和复发难治CLL均具有XPO1的高表达及存在XPO1的重现性突变，XPO1 mRNA高表达与疾病不良预后因素相关；②XPO1抑制剂Selinexor通过IκB核滞留负调控NF-κB通路促进CLL细胞凋亡，并与p53激活药物在p53缺失/突变细胞系中；③铁死亡在CLL中具有预后意义；④XPO1抑制剂通过诱导细胞铁死亡促进抗肿瘤免疫反应。