EGFR和IGF-IR信号通路交叉对话和功能代偿的分子机制研究及其对肿瘤治疗的意义

EGFR和IGF-IR生长因子受体在多种肿瘤中高表达，诱导MAPK和PI3K异常活化促进肿瘤增生和抗凋亡。研究发现EGFR和IGF-IR信号通路之间存在交叉对话，特别是功能代偿现象，导致针对单一受体拮抗剂药效的限制，提示两者可能共用一些关键节点而起到功能代偿的作用。我们前期研究发现前列腺肿瘤中转录因子EGR1介导了IGF-I/II->IGF-IR自分泌信号通路活化。而其它研究提示EGR1也参与了EGF->EGFR自分泌通路。据此推测，EGR1很可能是EGFR/IGF-IR信号通路共享的一个关键性节点分子。为此，本项目拟揭示其在介导肿瘤细胞EGFR/IGF-IR受体转化激活和补偿活化的分子机制。同时，还将进一步筛选和探索其它可能的EGFR/IGF-IR信号通路共享的关键性节点分子，尝试和评价利用这些节点分子作为药物靶点对提高受体靶向药物肿瘤治疗效果的潜在应用价值。

EGFR和IGF-IR生长因子受体在多种肿瘤中高表达，通过诱导下游MAPK和PI3K信号通路异常活化，促进肿瘤增生和抗凋亡。前期研究发现EGFR和IGF-IR信号通路之间存在交叉对话，特别是功能代偿现象，导致针对单一受体拮抗剂药效的限制，提示两者可能共用一些关键节点而起到功能补偿的作用。我们前期研究发现前列腺肿瘤细胞中转录因子EGR1参与了IGF-IR和IGF-I/II表达调控。其它研究也提示EGR1也参与了EGFR和EGF自分泌信号通路活化。据此推测，EGR1很可能是EGFR/IGF-IR信号通路共享的一个关键性节点分子。.本项目拟以肺癌、乳腺癌和前列腺癌细胞为模型，深入研究EGFR和IGF-IR信号通路交叉对话和功能代偿现象，筛选并验证EGR1等关键性节点蛋白介导受体转化激活和补偿活化的分子机制，以及它们对肿瘤细胞增殖以及药物抗性产生的功能机制。.本项目目前研究进展主要包括：（1）在前列腺癌DU145细胞株中， EGR1可以通过转录调节IGF-I/II和IGF-IR表达，进一步刺激IGF-I/IGF-IR自分泌环路，协同调节肿瘤细胞信号转导和肿瘤生长。相关研究成果已于2012年在Cancer Letters杂志发表。（2）在多种肺癌、乳腺癌和前列腺癌细胞株中，利用siRNA干扰技术，证实了敲低EGR1表达可以明显抑制EGFR和IGF-IR下游信号通路活化，并且减弱EGFR和IGF-IR受体之间的交叉对话，因此抑制肿瘤细胞增殖。（3）针对临床肺癌病人肿瘤标本的研究表明，EGFR、IGF-IR和EGR1三者在不同种类的肺癌肿瘤存在明显的差异化表达现象，其中肺腺癌中EGFR普遍高表达，而EGR1在肺鳞癌中普遍高表达，因此EGFR和EGF1可能作为不同类型肺癌的肿瘤标志物。.下一步研究计划主要包括：（1）开展荷瘤小鼠实验，进一步证实EGR-1在体内可作为关键节点分子调节EGFR和IGF-IR信号转导，并且研究敲低EGR1表达是否可以提高EGFR和IGF-IR抑制剂及抗体药物的疗效。（2）利用基因和蛋白芯片，进一步筛选EGFR和IGF-IR信号通路可能存在的其他节点分子。