整合素蛋白N-糖链介导的膜功能复合物对癌细胞增殖和浸润的调控及其作用机制的研究

Integrins are important transmembrane adhesion receptors that couple the actin cytoskeleton to the extracellular environment and bidirectionally relay signals across the cell membrane. Integrins play key roles in a multitude of cellular responses, including tumor cell proliferation and invasion. Recently, we found that the N-glycans on integrins, such as α5β1, α3β1 and α6β4，have an influence on the integrin-mediated complex formation (e.g. EGFR and the Syndecan family). Here, we are planning to sequentially and intensively investigate the functions and regulatory mechanisms for N-glycans, especially specific N-glycan structures, of integrins-mediated complex formation on cell surface in tumor cell proliferation and invasion. Furthermore, the functions of those identified N-glycans will be verified by using animal models as well as clinical samples. In conclusion, this study will clarify roles of N-glycans of integrins in tumor cell proliferation and invasion, but also in tumorigenesis and prognosis, which may provide a potential drug target for development of anti-cancer therapy.

整合素家族作为重要的细胞粘附分子感知着细胞微环境中各种微妙变化，同时偶联并调控着其他重要膜蛋白受体的功能，从而介导了肿瘤细胞增殖、浸润等生物学行为。最近，我们发现整合素α5β1、α3β1及α6β4上的相关N-糖链调控着一些膜受体功能复合物的形成（如EGFR及Syndecan家族）,并影响了癌细胞的增殖和浸润。本研究拟系统性通过研究整合素上糖链（尤其是某些特定的糖链结构）对相关膜受体复合物功能的影响及调控机制，研究这些调控与癌细胞增殖和浸润的关系，并结合临床标本资料、特定糖链干扰和裸鼠模型研究，明确整合素上N-糖链在癌细胞增殖、浸润中的意义。本研究不但可以深入了解整合素N-糖链在其介导的肿瘤细胞增殖及浸润过程中的作用及机制，同时将有助于理解相关特定糖链结构在肿瘤发生发展和预后中的作用，为新的抗癌药物分子设计提供靶点。

整合素家族作为重要的细胞粘附分子,感知着细胞微环境中各种微妙变化,同时偶联并调控其他重要膜蛋白受体的功能,从而介导了肿瘤细胞增殖、浸润等生物学行为。最近，我们发现整合素α5β1、α3β1及α6β4上的相关N-糖链调控着一些膜受体功能复合物的形成，影响了癌细胞的增殖和浸润。在本项目中，研究发现整合素α5β1上α5亚基β-propeller domain上特定N-糖基化位点可作为一种分子开关来控制细胞表面上α5β1的动态变化及细胞膜蛋白复合物的生成，影响了细胞粘附迁移。此外，本项目还明确了整合素α3β1和PI4KIIα复合物调节了肿瘤细胞的N-聚糖唾液酸化，影响其恶性表型。本研究部分解析了整合素N-糖链在其介导的肿瘤细胞生物学行为中的作用及机制，将有助于理解相关特定糖链结构在肿瘤发生发展和预后中的作用，为新的抗癌药物分子设计提供靶点。