N-糖链在脑胶质瘤干细胞中的功能及调控研究

肿瘤干细胞具有自我更新、高致瘤性、分化潜能、耐药性四大特性，是肿瘤发生、转移、复发等过程中的"起始细胞"。直接针对肿瘤干细胞的靶向治疗，可望带来肿瘤治疗模式的全新改变，改善患者的预后。肿瘤干细胞特性的研究是实现对其靶向治疗的基础，也是当今生命科学的重要前沿。N-糖链参与了包括细胞识别、细胞分化、信号转导等各种重要生命活动，并和肿瘤等人类重大疾病的发生、发展密切相关。我们发现抑制胶质瘤干细胞N-糖链合成将减少胶质瘤中存在的干细胞的比例，抑制胶质瘤干细胞的成瘤能力和干细胞球的形成，提示N-糖链和胶质瘤干细胞特性密切相关。本项目以国际公认和分离技术成熟的胶质瘤干细胞为主要研究对象，以胶质瘤干细胞功能相关糖链的确证为目标，重点研究胶质瘤干细胞中N-糖链的变化规律与功能，从糖基化异常的角度阐明胶质瘤干细胞四大特性的分子机制，发现胶质瘤干细胞特异性的糖链和糖基转移酶靶标。

肿瘤干细胞具有自我更新、高致瘤性、分化潜能、耐药性四大特性，是肿瘤发.生、转移、复发等过程中的“起始细胞”。直接针对肿瘤干细胞的靶向治疗，可望带来肿瘤治疗模式的全新改变，改善患者的预后。肿瘤干细胞特性的研究是现对其靶向治疗的基础，也是当今生命科学的重要前沿。N-糖链参与了包括细胞识别、细胞分化、信号转导等各种重要生命活动，并和肿瘤等人类重大疾病的发生、发展密切相关。在重点项目的资助下，经过4年的研究，我们发现了N-糖链和N-糖链修饰的蛋白CD133在肿瘤干细胞的自我更新、分化和增殖的功能。具体的说，我们发现抑制细胞的N-糖链合成后，胶质瘤干细胞的自我更新、神经球的形成、琼脂糖克隆形成和裸鼠体内的成瘤能力都受到了明显抑制；同时，β1，4－半乳糖基转移酶V 调控胶质瘤干细胞的自我更新、分化和增殖能力，也能够调控肿瘤干细胞向血管内皮细胞分化；此外，我们还研究了肿瘤干细胞自我更新和分化的信号分子CD133的结构特点和功能，发现CD133存在beta1,4-半乳糖基化修饰，唾液酸化调控肿瘤干细胞标志物CD133的稳定性；我们解析了CD133的N-糖基化位点，发现了N-糖基化修饰的CD133调控肿瘤干细胞特性的机制。总之，细胞的N-糖链对胶质瘤干细胞的自我更新是必需的；发现特异性的N-糖链有助于发现抑制剂，能够为今后的临床治疗提供思路。