GIS模型偶联RPeff-PBPK模型预测PepT1底物及其制剂的药动学性质

The reliable biopharmceutical models are more and more important in the pharmacokinetics screening of drug development. However, now these models are not accurate enough for drugs which oral absorptions were effected by transpoter. Preliminary study found this is because: the Km and Vmax were not accurate; the absolute abundance of intestinal drug transporters are absence; only using the permeability of jejunum to predict oral absorption. Thus, the applicant want to use the most of intestinal transportor PepT1 as example, build RPeff-Model to predict the permeablity of model drugs at each intetinal segment, and build RPeff-PBPK model to predict the in vivo concentration-time profile. As the same time, according to the characteristics of low permeability and high solubility for most of PepT1’s substrates, build Gastrointestinal Simulator (GIS) model to predict the concentration-time profile of the drug in the gut cavity. These models are useful for the pharmacokinetical research of novel antibiotic-resistant cephalosporin antibiotics and prodrug which use PepT1 as target. They also could quickly evalute the quality and bioequvalence of oral fomulations of PepT1’s substrate.

生物药剂学模型在新药研发各阶段药动学性质研究中发挥日益重要作用。然而，经研究发现这类模型对口服吸收受转运体影响的药物预测不够准确，原因为：目前测得的Km和Vmax不能准确反应体内环境中转运体对其底物转运的真实情况；缺乏转运体在各肠段绝对表达量数据；仅用空肠段的膜渗透性预测口服吸收。因此，申请人以肠道转运体中表达量最多的PepT1为代表，设计了基于主动和被动转运机制计算其底物在各肠段膜渗透性的RPeff-Model，以及预测体内药时曲线的RPeff-PBPK模型。同时，针对多数PepT1底物高溶解度、低膜渗透性特点，建立模拟体内溶出的GIS模型预测各肠段肠腔内药物浓度-时间曲线，并偶联RPeff-PBPK模型预测其口服制剂的体内药时曲线。为新型抗耐药菌头孢类抗生素、以PepT1为靶点前药等PepT1底物类新药研发提供药动学特征研究新方法；为快速评价这类药物口服制剂质量和生物等效性提供新思路。

生理药动学模型（PBPK模型）因其能够整合各种药物物理化学参数，药动学参数基于机制分析预测药物的药动学性质越来越受到学术界、制药企业和管理机构的关注。hPEPT1是人胃肠道内表达量最多的内排转运蛋白。由于缺乏转运体在各肠段绝对表达量数据和PBPK模型本身的复杂性，导致不能准确的预测口服吸收受hPEPT1影响药物的药动学性质，因此本研究针对hPEPT1底物及其制剂建立了一系列的PBPK模型。本课题首先采用大鼠在体肠灌流模型研究了伐昔洛韦、卡托普利和头孢羟氨苄在大鼠各个肠段的膜渗透性。然后以伐昔洛韦为模型药物，整合hPEPT1在人体内各个肠段的绝对表达量数据，伐昔洛韦在血液和肝脏中水解成阿昔洛韦速率，在肠道内降解等数据建立了能够预测伐昔洛韦在血浆中，以及各个主要组织和器官内药时曲线的PBPK模型，基于成功建立的模型考察了hPEPT1、肠道降解和溶出速度对伐昔洛韦口服吸收的影响，并将该模型应用于伐昔洛韦胃内滞留口服缓释制剂的设计。基于已经建好的伐昔洛韦PBPK模型，建立hPEPT1另一个底物头孢羟氨苄在小鼠、大鼠和人体内的PBPK模型，预测头孢羟氨苄在各个组织内的药时曲线浓度，为临床合理用药提供依据。本课题实测了地塞米松在全血、血浆和各个主要组织内的药时曲线，并在稳态条件下实测了各个主要组织的Kp值，建立了合理、准确和可靠的地塞米松PBPK模型，为地塞米松进一步的药效研究提供了有力数据。本课题进一步设计了minimal PBPK模型，将具有相似性质的组织和器官结合在一起，有力的降低了模型的维度，使在仅仅有血浆药时曲线的情况下，能够基于生理因素考察药物的药动学性质，本研究还利用建立的mPBPK模型成功的进行了10个物种的地塞米松药动学参数的种属外推。通过本项目掌握了hPEPT1底物类药物mPBPK模型，PBPK模型的建立技术，并将其应用于药物的药动学性质研究和新剂型的设计和开发。为新型抗耐药菌头孢类抗生素、以PepT1为靶点前药等PepT1底物类新药研发提供了药动学特征研究新方法；为这类药物口服制剂的设计和评价提供了新思路。