配体抑制Amyliod 蛋白聚集机制探讨

基本信息
批准号:20903086
项目类别:青年科学基金项目
资助金额:19.00
负责人:于海佳
学科分类:
依托单位:中国科学院长春应用化学研究所
批准年份:2009
结题年份:2012
起止时间:2010-01-01 - 2012-12-31
项目状态: 已结题
项目参与者:冯凌燕,曲孔岗,赵超,宋玉君,耿杰,赵传奇,刘欣
关键词:
生物热力学蛋白蛋白聚集DNA生物电化学
结项摘要

老年痴呆症、帕金森病等脑疾病目前被认为是由于蛋白质错误折叠而导致的,即蛋白质空间构象发生异常变化而引起疾病。共同的构象变化-从α螺旋到β折叠-提示构象病有相似的发病机理。但目前为止,关于Aβ聚集抑制剂筛选及作用机理尚不清楚。我们将建立高通量的筛选体系-绿色荧光蛋白(GFP)-Aβ基因融合表达体系,原理是基于Aβ蛋白聚集造成绿色荧光蛋白(GFP)不能正确折叠而不能发出荧光;如果化合物能够抑制Aβ蛋白聚集,则绿色荧光蛋白(GFP)放出强烈荧光。在此基础上,开展抑制剂与Aβ蛋白之间的识别作用机制研究,探讨Aβ组装机理及应用。利用紫外-吸收、荧光光谱、圆二色谱(CD)、等温滴定(ITC),停留光谱技术及激光光谱等方法,获得系列重要的生物热力学及动力学参数;如反应的?G; ?H; ?S;反应速率;构象转化率;电子传递速率;反应途径及过渡态检测。探讨配体结构、细胞活性与生物热力学及动力学性质间关系。

项目摘要

利用建立高通量的筛选体系-绿色荧光蛋白(GFP)-Aβ基因融合表达体系可以筛选出低毒性的有效抑制剂。我们发现具有锌指结构的两个三螺旋金属超分子化合物,[Ni2L3]4+ 和[Fe2L3]4+,能够有效地抑制Aβ聚集,并已获得专利授权。进一步研究表明,这两个金属超分子化合物能够特定地结合在α/β –不一致伸缩区域,抑制Aβ的细胞毒性。体内研究表明,这些化合物可改善转基因小鼠模型的空间记忆障碍,并降低脑内不溶性Aβ的水平。同时,该化合物还能解聚已经形成的Aβ聚集体。表明金属超分子化合物不仅可以预防早期AD的发生,还具有缓解AD的作用。这将为设计和筛选金属超分子化合物作为Aβ抑制剂提供新的途径。工作作为封面文章发表在Chem. Sci., 2012, 3, 3145-3153, 并被RSC Chemistry World以“ New supramolecular Alzheimer’s drugs ”为题给予亮点报道。本项目按计划完成。项目执行期间在Angew. Chem., Adv. Mater., Chem. Sci., Small, J. Med. Chem.等国际学术刊物上发表论文7篇,获授权专利一项。

项目成果
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数据更新时间:2023-05-31

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