低密度脂蛋白受体相关蛋白与心脏电稳态维持和心律失常发生的关系

The bioenergy and signaling derived from fatty metabolism widely modulate the functioning of sarcolemmal ion channels, transporters and gap junction proteins. Lipoprotein receptors serve as critical modulators for cellular fatty metabolism and the related signaling transduction; however, their roles in the cardiac bioelectricity remain unknown. The low-density lipoprotein receptor related proteins (LRPs) are the subfamily of lipoprotein receptors, composing of more than ten members and modulating cellular fatty metabolism and signaling. Our preliminary study identified that conditional cardiac-specific knockout of LRP6 impaired the intracellular trafficking of connexins, the core gap junction protein, and reduced the currents of L-type calcium channel, leading to the increased susceptibility to lethal cardiac arrhythmogenesis. Thus, we propose that LRPs may play an important role in the regulation of cardiac electrophysiological homeostasis and arrhythmogenesis. The present proposal aims to establish the role of sarcolemmal LRPs in cardiac electrophysiology and arrhythmogenesis, uncover the electrophysiological mechanisms underlying the LRPs-mediated regulation of cardiac bioelectricity and elucidate the potential molecular pathways and cell biological mechanisms, which may eventually provide new insights into the preventive and therapeutic strategy for cardiac arrhythmias.

心肌细胞脂肪酸代谢产生的能量与信号广泛地调控心脏生物电活动相关的离子通道、转运体和缝隙连接通道蛋白等。脂蛋白受体广泛地介导脂肪酸代谢及其相关的胞内信号转导。作为一大类重要的脂蛋白受体，低密度脂蛋白受体相关蛋白（LRPs）包含十多个家族成员，它们兼具细胞脂质代谢与胞内信号调控的功能。我们的初步研究发现，LRP6的心肌特异性敲除不但导致心肌细胞间缝隙连接通道蛋白的胞内运输缺陷，还引起心肌细胞膜L-型钙通道电流的明显降低；此外还诱发严重的心律失常和心源性猝死。我们假设：LRPs在心脏电生理稳态维持和心律失常的发生中潜在着重要作用。本项目拟探索心肌细胞膜LRPs在心肌细胞电活动稳态维持和心脏节律紊乱发生中的作用；揭示心肌细胞膜LRPs调控心肌细胞生物电活动的电生理学机制；阐释LRPs调控心肌细胞电生理稳态的分子通路和细胞生物学机制，最终为临床心律失常的防治提供新的基础理论和干预策略。

心律失常是心脏电活动的起源和/或传导异常，是一大类重大心血管疾病。心律失常的发生和发展的深层次机制，以及新的潜在干预靶标体系的鉴定，一直是国际心脏病和医学研究领域的焦点。在本项目的资助下，我们聚焦于低密度脂蛋白受体相关蛋白分子家族（LRPs）在心脏生物电稳态与心律失常发生的作用及其潜在分子机制，取得了一系列研究发现。项目的主要研究内容包括：心肌细胞LRPs的识别和鉴定，筛选出其中可以潜在的调控心肌细胞电生理的关键家族成员；LRPs对心肌细胞电生理的影响及其分子机制；构建了部分LRPs成员的心肌条件性敲除的模式小鼠，进行相关的表型分析。本项目主要的研究进展包括: 1) 揭示了LRP6在心脏中分布与功能的特异性。发现LRP6作为新型的“脚手架”分子，控制心室肌细胞缝隙连接装配与致命性心律失常的发生；2）发现心肌LRP5通过调控L型钙通道蛋白在内质网的代谢，影响L型钙通道蛋白的膜表达，最终影响心室复极化稳态；3）揭示了LRP6在心肌细胞增殖和心肌再生中的作用及其调控机制；4）鉴定出LRP6作为剪接调控因子的全新分子属性；5）识别出多种心律失常的干预靶点，发掘了靶向多通道的先导化合物的。我们的发现从新的视角揭示了心律失常的发生机制，为心律失常的治疗提供了潜在干预靶点。项目合计发表标注受本项目资助的SCI论文14篇，代表性研究成果发表在Nature Communication、Circulation Research和Cell Research等国内外权威刊物上。申请PCT国际专利3项，国内专利5项（其中授权1项）。此外，在科学创造的同时，我们培养了一批研究生和博士后，并输送他们到国内外该领域的强势实验室进修和学习，加强了团队成员与国内外优秀学者间的学术交流。