从两亲性结构入手探索淀粉样蛋白形成纤维过程中的关键短肽序列

淀粉样蛋白是一类可在体内异常沉积,从而引起阿兹海默症、帕金森症、Ⅱ型糖尿病、动脉粥样硬化等20多种重大人类疾病的蛋白质。前人研究表明，不同的淀粉样蛋白是通过形成相似的、具有特定形态和性质的淀粉样纤维而发生异常沉积的；在其中几个蛋白中，发现有一些两亲性的短肽片段自身就能形成典型的淀粉样纤维，并且对完整蛋白形成纤维的能力起着关键作用。而申请人研究发现，一类人工设计、合成的两亲性短肽也能够形成典型的淀粉样纤维。因此，本项目拟从更多的淀粉样蛋白中寻找类似的两亲性短肽序列，通过研究这些短肽形成淀粉样纤维的能力，及其在完整的淀粉样蛋白中缺失后对纤维形成的影响，从而鉴定出淀粉样纤维形成过程中的关键序列。本项目的研究将为阐明淀粉样蛋白形成纤维的分子机制奠定基础，从而为相关疾病的预防、诊断和治疗提供理论依据。

本项目设定的目标是从天然淀粉样蛋白中寻找一些两亲性短肽序列，研究它们在形成致病性淀粉样纤维过程中的关键作用。项目初始，课题组从4个与人类疾病相关的淀粉样蛋白中筛选相关序列，合成了8条两亲性短肽作为研究目标。通过多次实验，我们发现其中大多数短肽都能在一定条件下形成淀粉样纤维。进一步研究发现，这些短肽形成纤维的能力在不同条件下不尽相同。结果提示，两亲性结构可能并不是短肽形成淀粉样纤维的充分及唯一因素。基于这一初步结果，课题组一方面继续对3个来自人α-Synuclein蛋白，有较好的形成淀粉样纤维能力的短肽进行深入研究；另一方面，以前期研究中已被证实具有良好形成纳米纤维能力的人工设计两亲性短肽体系为基础，进一步深入研究影响淀粉样纤维形成的其它因素。研究结果表明，两亲性短肽形成淀粉样纤维的能力，在不同程度上受着许多内外因素的影响。这些因素包括末端电荷、疏水区长度、短肽浓度、溶剂及界面性质等。两亲性短肽自组装形成淀粉样纤维的过程，有着比我们预想更为复杂的机制。. 在本项目研究成果的基础上，课题组目前已发表4篇SCI论文及1篇核心期刊论文；此外，课题组目前还有2篇英文论文待投稿SCI杂志。通过参与本项目的研究，课题组成员中已有2名博士后顺利出站，1名博士研究生毕业。研究成果基本达到预期完成的业绩目标。