蛋白质淀粉样纤维形成动力学的建模、分析和预测

Many human neurodegenerative diseases are associated with the abnormal aggregation of insoluble amyloid fibrous proteins. In current study, we plan to explore the amyloid-fibril system by both numerical simulation and theoretical modeling. A mathematical model for the kinetic process of amyloid fiber formation will be constructed, with quantitative dicussions and predictions on the effects of different experimental conditions. Our main research includes: (1) coarse-grained molecular simulation for the whole process of amyloid fiber formation; (2) mathematical modeling and analysis based on the kinetic theory of chemical reactions; (3) quantitative characterization of the effects of protein concentration, pH value and temperature etc; (4) classification of amyloid proteins; (5) predictions of fiber structure and dynamics. Our study will greatly enhance our current understandings on the mechanisms of amyloid fiber formation and amyloid-related diseases, and also shed light on the depression and decomposition of amyloid fibrils, the development of effective therapy for amyloidosis etc.

许多重要的人类神经退行性疾病都与蛋白质淀粉样纤维在机体组织中的异常聚集有关。本课题拟通过理论分析和数值模拟两方面来研究这一问题，建立定量描述蛋白质淀粉样纤维形成过程的数学模型，讨论不同实验条件对纤维动力学性质的影响，并应用于实际预测中。主要研究内容包括：1）蛋白质淀粉样纤维形成过程的分子动力学模拟；2）基于化学反应动力学理论的纤维形成过程的建模和分析；3）蛋白质浓度、溶液pH 值、温度等不同实验条件对淀粉样纤维形成过程影响的定量研究；4)成纤维蛋白质的分类；5）蛋白质淀粉样纤维晶体结构和动力学性质的预测。本课题的研究对于阐明与蛋白质纤维化有关疾病的致病机理、寻找抑制和分解纤维的可能途径、开发有效的治疗药物都有着重要的理论意义和实践指导价值。

由于蛋白质错误折叠而导致的淀粉样纤维沉积是很多人类疾病的共同特征，相关探索一直是国际前沿研究领域。特别是过去几年，关于蛋白质淀粉样纤维形成的动力学研究取得了极大进展，使得对相关实验结果的理论预测成为可能。..本工作的主要研究思路是基于化学质量作用定律，对蛋白质淀粉样纤维形成的基本反应过程建立定量的模型。目前比较公认的基本纤维形成过程包括成核，延伸和断裂三个过程。对于只包含前两个过程的模型，已经有比较详尽的结果；而对于包含纤维断裂过程的数学模型，由于所有尺寸的纤维都将耦合起来，这使得对模型的定量分析变得非常复杂，也给数值计算带来很大的困难。..为了解决这个问题，我们引入了矩封闭的思想，通过熵极大化方法，导出了头两阶矩所满足的封闭的动力学方程。生物上，这两阶矩分别对应于纤维的数密度和质量密度，并可以直接通过荧光或是STM实验测得。相比于原始的包含无穷多个常微分方程的化学质量作用模型，我们的模型只包含两个比较简单的常微分方程，无论是在分析上还是在计算上都得到了极大地简化。此工作是关于长度依赖的纤维断裂过程方面的第一个定量模型研究，得到了相关领域专家的高度评价。Gillam和MacPhee的综述（J. Phys: Condens. Matter, 25, 373101, 2013）评价我们的工作在此方面具有开创意义。..在后续的工作中，我们试图将蛋白质淀粉样纤维的形成过程与之产生的细胞毒性相联系。这一问题的研究，对于我们了解蛋白质淀粉样纤维病的产生和调控，以及如何抑制和治疗相关疾病都是至关重要的。对于蛋白质纤维的形成过程，我们仍然采用经典的包含成核、延伸和断裂三个过程的数学模型。更近一步的，我们引入了蛋白质寡聚体结合到细胞膜，引起细胞膜损伤从而导致细胞内离子异常流进流出的过程。这样随着蛋白质纤维的形成，蛋白质寡聚体的浓度也随之发生变化，相应的细胞膜的损伤和细胞内外离子的交换也发生波动。这是关于蛋白质纤维形成导致细胞损伤的第一个微观定量模型，对未来如何将动力学结果与病理学相结合将是一个极大的推动。..作为一种典型的自助装自聚集过程，蛋白质淀粉样纤维的形成机制对于一般不可逆过程的研究也有重要的借鉴意义。我们将矩封闭的思想推广应用于对一般非平衡态热力学过程的数学建模中，取得了许多新的有趣的结果。未来希望能将此方面的结果应用于其他生物系统，特别是与蛋白质相关的生物过程中。