线粒体损伤在银屑病Th17细胞分化及血管新生中的作用

Psoriasis, a common chronic inflammatory skin disease, is manifested by abnormal epidermal proliferation and dermal angiogenesis. The pathogenesis of psoriasis remains unclear and effective therapeuties are still lacking. Previous studies showed that activated Th17 cells are involved in the early psoriatic lesions. However, the underlying mechanism and its causative effect with angiogenesis are currently unknown. Our previous studies have found that elevated antimicrobial proteins could affect mitochondrial integrity and function and induce inflammatory cytokines. Thus, we hypothesize that mitochondrial damage of Th17 cell leads to its differentiation, which in turn increases the release of proinflammatory cytokines. As a result,angiogenesis increases in the dermis. The three Specific Aims are: 1. To investigate the effect of mitochondial damage on the antimicrobial protein-induced Th17 cell differentiation; 2. To verify the effect of mitochondial damage-activted Th17 cell on angiogenesis and its relationship with antimicrobial proteins in psoriatic mouse models; 3. To study the effect of mitochondial protection on the prevention of Th17 cell activation and angiogenesis. This study will reveal the roles of mitochondial damage in Th17 cell differentiation and angiogenesis during psoriasis, and thus provides experimental evidence and new targets for psoriatic treatment.

银屑病是以表皮异常增殖和真皮血管新生为特征的常见的慢性炎症性皮肤病，其发病机制不清且治疗手段不佳。研究表明,银屑病早期皮损中可见Th17细胞活化，但其活化原因及其与血管新生的关系不明。我们前期的研究发现：银屑病中升高的抗菌蛋白可影响线粒体的形态和功能，并促进炎性因子的产生。因此，我们提出：线粒体损伤在T17 细胞的分化中可能有重要的作用，过度活化的T17细胞可释放前炎性因子，导致血管新生。我们拟通过以下研究验证这一假设：1.探讨线粒体损伤在介导抗菌蛋白所诱导的银屑病Th17细胞分化中的作用；2.利用银屑病鼠模型，验证线粒体损伤导致的Th17细胞活化在血管新生中的作用及其与抗菌蛋白的关系；3.探讨保护线粒体损伤在抑制T17细胞活化及血管新生中的效应。本课题将揭示线粒体损伤作为银屑病的初始反应在Th17细胞的分化和血管新生中的关键作用，为寻找更有效方法治疗银屑病的提供新的靶点和理论依据。

银屑病是一种常见的慢性炎症性皮肤性疾病。该病典型临床表现为局限或泛发的鳞屑性丘疹、红斑或斑块。主要病理改变为表皮异常增殖、炎性细胞的浸润及真皮血管增生。该病目前发病机制不清，治疗手段欠佳。我们以往研究发现抗菌蛋白LL-37和 psoriasin在银屑病发病中发挥重要作用，不仅使得银屑病皮损不易感染，并且其趋化了中性粒细胞，促进了相关细胞因子及趋化因子的表达。但是我们之前主要关注于细胞层面的研究，而忽视细胞核内细胞器的改变。现在，我们将目光投向线粒体，研究抗菌蛋白对于线粒体形态及功能改变的影响，并进一步研究线粒体损伤在银屑病发生发展中的作用，包括对于Th17分化及血管新生的影响。我们研究发现:（1）LL-37具有维持线粒体膜电位稳定、抑制线粒体膜电位崩解、降低，促进线粒体生成的作用，进而起到保护线粒体，保护细胞的作用；（2）LL-37很有可能是通过TSC2-mTOR信号通路来调控线粒体的自噬,进而来调控损伤的线粒体；（3）S100A7可保护LPS引起的线粒体功能障碍；（4）S100A7可以刺激HaCaT细胞分泌IL-6和IL-8。我们的研究还发现：（1）紫草素通过线粒体ROS、Erk、Akt和NF-κB通路诱导HaCaT细胞凋亡；（2）YAP在皮肤增殖性疾病中可发挥促进细胞增殖、改变细胞周期相关调控因子的表达、抑制凋亡以及促进迁移侵袭能力等作用，以上作用可能是通过以下信号通路：YAP→AREG→EGFR→Ras→PI3K/AKT及RAF/MEKERK→促进增殖、抑制凋亡、促进迁移侵袭能力等。总之我们的研究不但揭示了银屑病与线粒体功能的相互关系，更为银屑病的发病机理提供了有利证据,且为选择特异性药物治疗银屑病提供理论依据。