NEAT1诱导寻常型银屑病Th17细胞异常分化的作用及机制研究

The abnormal differentiation of Th17 cell plays a critical role in the pathogenesis of psoriasis vulgaris. However, the underlying mechanisms remain to be illuminated. LncRNAs play important roles in many biological processes. In our previous studies, we found that the expression of LncRNA NEAT1 (NEAT1) increased significantly in peripheral CD4+T cells from psoriasis patients. And overexpressed NEAT1 in CD4+T cells promoted the expression of Th17 cell related genes. Recent studies have found that NEAT1 could upregulate gene expression by downregulating DNA methylation level and the expression of RORγt essential for Th17 lineage differentiation is regulated by the DNA methylation level. So, we hypothesize that “NEAT1 overexpression upregulates RORγt expression by inhibiting RORγt promoter methylation level and promotes Th17 cells abnormal differentiation to participate in the development of psoriasis”. In this study, we intend to prove that NEAT1 can promote the swift of CD4+T cells into Th17 cells by upregulating RORγt expression. And we will also explore the specific mechanisms how NEAT1 modulate the expression of RORγt. These studies will contribute to the pathogenesis of psoriasis vulgaris and provide new therapeutic targets.

Th17细胞异常分化在寻常型银屑病的发病机制中起着关键作用，而导致Th17细胞异常分化的机制尚不完全清楚。研究表明LncRNAs的异常表达在多种病理和生理过程中发挥重要作用。预实验发现LncRNA NEAT1在寻常型银屑病外周血CD4+T细胞中的表达显著升高，且高表达NEAT1可显著促进Th17细胞相关基因表达，新进研究发现NEAT1可通过抑制基因甲基化水平上调基因表达，且Th17细胞分化关键基因RORγt的表达受甲基化调控。因此我们提出“NEAT1过表达通过调控RORγt基因启动子区的甲基化水平上调RORγt的表达从而促进Th17细胞异常分化参与寻常型银屑病发生发展”的假说。本项目拟验证NEAT1可通过上调RORγt的表达从而诱导Th17细胞异常分化，并探讨NEAT1调控RORγt表达的具体机制，从而进一步揭示寻常型银屑病的发病机制并探寻新的治疗靶点。

银屑病是一种慢性、复发性、炎症性皮肤病，其特征是角质形成细胞(KCs)的异常增殖和分化、血管生成和皮肤炎症。申请人团队通过tRF芯片从银屑病皮损中鉴定了234个差异表达的tRFs/tiRNAs小分子，其中，130个tRFs/ tiRNA表达上调，104个tRFs/ tiRNA表达下调，并收集了临床样本进行验证，发现tRF-Ile-AAT-019表达显著下调，且证实其靶向调控SERPINE1诱导皮损角质形成细胞分化及血管增生异常参与银屑病发生发展，为银屑病的诊疗提供了潜在的新靶点。.申请人团队基于前期研究发现臭氧自血治疗可诱导并激活机体抗氧化酶系统产生自由基清除剂SOD，清除部分在炎症反应中产生的自由基，干预疾病发展过程中产生的炎症因子。在动物实验中发现低剂量的臭氧可改善血脂水平和抑制氧化应激作用缓解动脉粥样硬化疾病的进展。因此，我们创新性地应用于治疗银屑病，发现臭氧可通过调控PPAR-γ的表达，降低血脂水平并抑制炎症因子的表达，从而缓解银屑病的症状。为银屑病的治疗提供了新的治疗靶点和臭氧在临床上的应用提供了有力的实验室依据。.申请人团队通过生物信息学分析，首先确定了显著影响银屑病病变的关键通路，然后利用KEGG富集分析，在多个公共数据库中确定了差异表达的关键分子基因STAT2和Capase3，随后收集临床样本进行验证。并在体外研究了其作用机制，STAT2过表达通过调节Capase3磷酸化，诱导角质形成细胞过度凋亡，从而促进银屑病的进展。最后，我们利用ROC曲线来验证靶基因的诊断和治疗特性，并确定了其可用于银屑病的精确治疗。