KGF-2对肺泡巨噬细胞炎症反应的调控在急性肺损伤中的作用及机制研究

过度放大的炎症反应是急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征的关键病理生理特征。我们的前期研究发现KGF-2抑制肺泡巨噬细胞前炎症因子TNF-α的表达，参与炎症反应的调控，但其作用的受体及作用机制尚不清楚。本项目拟通过分离培养原代大鼠肺泡巨噬细胞，用KGF-2和LPS分别进行干预和刺激，观察TNF-α表达变化，应用受体抑制剂、单抗以及通过分别阻断MAPK等炎症和生长相关信号通路中的关键酶，并检测相关信号活化及关键蛋白表达变化，探索KGF-2抑制肺泡巨噬细胞TNF-α表达的作用机制和可能的结合受体。通过复制盲肠结扎穿孔所致急性肺损伤动物模型，观察外源性给予KGF-2及应用siRNA下调KGF-2表达对SIRS导致的急性肺损伤炎症反应的影响，从而进一步阐释KGF-2在急性肺损伤炎症修复中的作用。本研究将进一步揭示急性肺损伤中炎症失控和调控的机制，为临床急性肺损伤的治疗提供部分理论依据和实验基础。

过度放大的炎症反应是急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征的关键病理生理特征。我们的前期研究发现 KGF-2 抑制肺泡巨噬细胞前炎症因子TNF-α的表达,参与炎症反应的调控。进一步的研究发现KGF-2对多耐药铜绿假单胞菌感染引起的急性肺损伤具有保护作用，并发现KGF-2通过干预p38 MAPK信号通路的活化而发挥炎症调控作用。研究中我们发现KGF-2气道内局部给药，可刺激肺内间充质干细胞的增殖和动员。课题组成功分离纯化这些肺间充质干细胞，并发现这些肺间充质干细胞对急性肺损伤具有保护作用。KGF-2通过肺间充质干细胞间接调控巨噬细胞炎症反应，可能是KGF-2对肺泡巨噬细胞炎症调控的一种机制。此外，课题组成功研发KGF-2雾化吸入剂型。本课题组在国内外首次发现并证实，KGF-2具有动员肺间充质干细胞的作用，对多耐药铜绿假单胞菌感染引起的急性肺损伤具有保护作用，为临床急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征的预防和治疗提供了理论基础。