具有“聚集诱导发光-长余辉”性质的纳米探针的制备及其在恶性胶质瘤诊疗中的应用

In this proposal, we plan to design and synthesize a series of multi-functional "aggregation-induced emission (AIE)-afterglow" nanoprobes with near-infrared emission wavelength, high fluorescence quantum yield, long emission time and selective response to tumor sites. The synergistic effect of long afterglow and AIE performance is achieved by introducing an allyl-strong electron-withdrawing group at the ortho position of Schaap’s dioxetane. A series of AIE-afterglow molecule probes with tumor microenvironment responsiveness will then be designed and synthesized by linking a variety of chemotherapeutic drugs to the new Schaap’s dioxetane via responsive cleavage chemical bonds, to realize long-term real-time visual monitoring and tracing of the action process of chemotherapeutic drugs. Subsequently, AIE-afterglow molecule probe is co-loaded into nanoparticles with near-infrared (NIR) AIE photosensitizer, and the NIR emission of the formed multifunctional nanoprobes is realized by the fluorescence resonance energy transfer effect between the two molecules. Finally, by modifying targeting molecule Angiopep-2 on the surface of the nanoprobes, the synergy between blood-brain barrier penetration ability and the targeting ability to malignant gliomas is achieved. We will study the application of the AIE-afterglow nanoprobes in the diagnosis and treatment of malignant gliomas.

本项目拟设计和制备一系列具有近红外发射波长、高荧光量子产率、长发射时间并且对肿瘤部位具有选择性响应功能的多功能“聚集诱导发光-长余辉”（AIE-afterglow）纳米探针。在AIE-afterglow分子设计上，通过在Schaap型长余辉探针酚氧邻位引入烯丙基-强吸电子基团，赋予Schaap型探针AIE性质，实现其长余辉与AIE性能的协同，并将其与多种化疗药物通过可响应性断裂化学键连接，设计合成一系列具有肿瘤微环境响应性的AIE-afterglow小分子探针，实现化疗药物作用过程的长时间可视化实时监测示踪。之后，将其与近红外AIE光敏剂共同负载于纳米粒子内部，利用两者之间的荧光共振能量转移效应，实现多功能探针的近红外发射。最后，通过在纳米探针表面修饰Angiopep-2靶向分子，实现纳米探针血脑屏障穿透性与恶性胶质瘤细胞靶向性的协同，并探索纳米探针在恶性胶质瘤诊断与治疗领域的应用。

在项目的资助下，申请人成功地发展了一系列具有近红外发射波长、高荧光量子产率、长发射时间并且对肿瘤微环境具有选择性响应功能的多功能“聚集诱导发光-长余辉”（AIE-afterglow）纳米探针。通过将Schaap型长余辉探针与化疗药物通过肿瘤微环境响应性断裂化学键连接，在实现化疗药物释放、肿瘤免疫原性死亡（ICD）进展以及冷热肿瘤转化的长时间可视化实时监测的同时，该纳米探针还可以通过形成“ICD-药物释放-放大ICD”的循环，实现高度放大的肿瘤ICD效果。另外，构建的过氧亚硝酸盐和环境pH双响应的AIE-afterglow纳米探针，不仅可以快速准确地区分体内的过敏和炎症，还可以有效评估肿瘤ICD药物的效力，并通过捕获ICD过程中浸润的中性粒细胞的动态变化，在2 h时即可预测其将冷肿瘤转化为热肿瘤的效率。本项目为肿瘤的精准诊疗提供了一种新的思路，也为今后开发新型的肿瘤诊疗体系提供了理论依据和实践指导。在项目的资助下，申请人在3年内共发表了8篇SCI论文（共同通讯4篇，共同一作2篇），包括影响因子大于10的论文6篇。项目执行期间，协助博士后合作导师培养毕业博士生、硕士生各2人。