光激活聚集诱导发光探针在细胞器靶向荧光成像和诊疗中的应用

Organelles are dynamic subcellular units with specific structures and functions, and they play critical roles in the cellular physiological processes. Fluorescence imaging can be used for in situ and real time observation of organelles with advantages of easy operation, low cost, and high resolution. To reveal the physiological functions of organelles and realize organelle-targeted precise therapy, it’s highly desirable to develop organelle-targeted and photoactivatable fluorescent probes to enable high spatiotemporal resolution imaging. However, the conventional photoactivatable fluorophores are prone to undergo self-quenching after accumulation in organelles and suffer from drawbacks of low photoactivation efficiency, generation of toxic byproducts, and difficulty for preparation. To overcome these drawbacks, this project aims to develop photoactivatable aggregation-induced emission (AIE) probes. Through decoration with organelle-targeting ligands, the organelle-specific and photoactivatable AIE probes can be used to reveal the relationships between the movements of organelles and their physiological functions. Moreover, the photoactivatable AIE probes can be decorated with prodrugs and dual-targeting ligands for cancer cells and organelles, which can greatly improve the killing efficiency of cancer cells through photo-controlled drug delivery. The implementation of this project will efficiently overcome the aggregation-caused quenching drawbacks and provide valuable molecular probes for study of organelles’ physiological functions and precise cancer theragnosis.

细胞器是细胞中具有特定结构和功能的亚结构单元，具有动态变化的特点，在细胞的生理活动中扮演着重要的角色。荧光成像具有易于操作、成本低、分辨率高等优点，可用于细胞器的实时原位观测。为研究细胞器的生理功能，实现细胞器靶向的精准治疗，迫切需要开发具有高时空分辨成像能力的细胞器靶向光激活荧光探针。然而，传统光激活荧光染料在聚集到细胞器中后，容易发生荧光的自我猝灭，且具有光激活效率低、易生成毒副产物、难以制备等缺点。为了克服这些缺陷，本项目拟设计合成光激活聚集诱导发光探针，通过修饰细胞器的识别配体，实现细胞器靶向的光激活荧光成像，揭示细胞器的运动变化与其生理功能之间的关系。进一步，通过引入癌细胞和细胞器的双重识别配体以及药物前体分子，利用光控药物释放，有效提高癌细胞的杀灭效率。通过本项目的实施将有效克服聚集猝灭发光缺陷，为细胞器的生理功能研究和癌症精准诊疗提供重要的分子探针工具。

细胞器作为细胞的亚结构单元具有重要的生理功能，与癌症等疾病密切相关。光激活荧光成像具有高时空分辨的优势，有利于细胞器的生理功能研究以及癌症等疾病的精准诊疗。然而传统光激活荧光成像方法，存在光激活效率低、易生成毒副产物、聚集淬灭发光等缺陷。为了克服上述缺陷，本项目研发了系列具有光激活效率高、聚集态发光效率高等优点的光激活AIE分子，通过修饰细胞器的靶向基团和治疗功能基团，实现了细胞器特异性的光激活荧光成像和诊疗一体，取得以下创新性结果：（1）基于四氢吡啶、二氢生物碱等氢化氮杂环骨架，利用芳构化驱动光氧化脱氢反应，在光照控制下高效率生成具有AIE性质的吡啶鎓盐、生物碱等分子，具有光激活效率高、生物相容性好等优势；（2）通过在光激活AIE分子上修饰细胞器靶向基团，成功构建系列细胞器靶向光激活AIE探针，不仅实现了脂滴、线粒体、细胞核等细胞器的光激活荧光成像，还可原位监测细胞器在氧化应激等环境下的相互作用，有利于揭示细胞器的生理功能；（3）通过在细胞器靶向AIE分子上修饰治疗功能的基团，结合化疗、光动力治疗和免疫治疗，构建了诊疗一体的细胞器靶向AIE探针，有效提高癌细胞的精准杀灭效率并降低毒副作用。本项目的实施完成了既定研究任务，为细胞器的生理功能研究和细胞器靶向的精准诊疗提供了系列有价值的研究工具。