具有“聚集诱导发光”性质的多功能纳米生物探针的制备及其生物医学应用

In this proposal, we plan to design and synthesize aggregation-induced emission (AIE) luminogens with emission in the far-red/near-infrared (FR/NIR) region (> 650 nm), prepare multifunctional AIE-active nanoprobes, and study the application of the probes in cancer diagnosis and treatment. The FR/NIR fluorescence of the AIE luminogen will be achieved by incorporating electron donor and acceptor units into the molecule, which will also endow the AIE luminogen with ability to efficiently generate reactive oxygen species (ROS). On the basis of the synthesized AIE luminogens, we plan to prepare multifunctional AIE nanoprobes with high quantum yield in water, strong photobleaching resistance, effective ROS generation under light irradiation and ROS-triggered anticancer drug release. The “all in one” AIE nanoprobes will be used to visualize tumor tissues and assess tumor margins during surgery. More importantly, upon tumor removal followed by irradiation of the incision site with light, the AIE nanoprobes in the residual tumors will generate ROS. We will study the mechanism of the synergistic anticancer efficacy of ROS and ROS-responsive released anticancer drug. We will thus demonstrate the feasibility of the multifunctional AIE nanoprobes in suppressing the residual tumors and reducing the risk of tumor recurrence after debulking surgery.

本项目拟设计与合成发射波长在远红/近红外区域（> 650 nm）的“聚集诱导发光（AIE）”荧光分子，将其制备成多功能AIE纳米生物探针，并研究探针在癌症诊断与治疗领域的应用。在AIE荧光分子设计上，通过在分子中引入较强的电子给体-受体体系，实现所合成的AIE荧光分子的远红/近红外发射，并且赋予其在光照条件下有效产生活性氧簇（ROS）的能力。基于所合成的AIE荧光分子，制备在水溶液中具有高荧光量子产率、具有良好抑制光漂白能力、在光照条件下能够有效产生ROS，并且具备ROS响应性释放抗癌药物能力的多功能AIE纳米生物探针。上述多种性质与功能集于一身的AIE纳米探针将用于肿瘤切除手术中肿瘤组织及其边界的显像。更重要的是，在手术后用光照射手术切口部位，使AIE纳米探针产生ROS，以期所产生的ROS与ROS响应所释放抗癌药物的协同治疗能够杀死手术后残留的肿瘤组织/细胞，从而有效抑制肿瘤的复发。

在项目的资助下，课题组成功地发展了一系列具有远红/近红外发射波长的、在水溶液中具有高荧光量子产率、具有良好抑制光漂白能力、在光照条件下能够有效产生活性氧簇（ROS），并且具备ROS响应性释放抗癌药物能力的多功能“聚集诱导发光”（AIE）纳米探针。采用多种小鼠肿瘤模型的体内动物实验表明，集多种功能于一身的AIE纳米探针能够有效地用于肿瘤切除手术中肿瘤组织及其边界的显像，实现了肿瘤切除手术“导航”。对于无法完全手术切除的肿瘤组织，在手术后用光照射手术切口部位，使残余肿瘤组织中的多功能AIE纳米探针产生ROS，并切断ROS致断裂连接基团从而释放出抗肿瘤药物。动物实验表明，单独的光动力治疗以及光动力治疗与化疗的协同治疗均能够有效杀死残留的肿瘤组织和细胞，并且有效地降低了肿瘤原位复发的几率。此外，我们还证明，AIE纳米探针产生的ROS能够为肿瘤细胞提供氧化的微环境，进而敏化肿瘤细胞，使得抗癌药物例如紫杉醇和阿霉素发挥更大的抗肿瘤作用，实现了协同治疗效果。本项目为以近红外荧光的实时成像为基础的手术“导航”系统的发展以及相应探针的开发打下理论基础。在本项目的资助下，课题组在2年内共正式发表了12篇SCI论文，包括影响因子大于8的论文7篇，另外2篇论文也于2017年内被接收。