circRNA hsa_circ_0005918调控miR-23a与miR-23b在子宫内膜异位症中的作用与机制研究

Endometriosis is a severe women’s disease characterized by high recurrence rate and current relatively ineffective treatments, which pathogenesis is poorly defined. Our group generated high-throughput sequencing, then analyzed and identified that circRNA hsa_circ_0005918 is highly abundant in ectopic endometrium of endometriosis may interact with miR-23a and miR-23b. Further investigations showed MPS-1 and FGFR3 are the targets of miR-23a and miR-23b respectively. Moreover, MPS-1 downregulation induces FGFR3 upregulation. It is known that MPS-1 and FGFR3 are involved in the tumor cell migration, invasion, differentiation, proliferation and apoptosis, etc. However, the association with endometriosis is not yet reported. Our study intends to research how the hsa_circ_0005918 regulates the mechanism of miR-23a, miR-23b in the development of endometriosis deeply, explore new theory of endometriosis by luciferase reporter assay, knockdown in vitro, animal model, etc. which may provide new targets for clinical intervention, and improve women’s health.

子宫内膜异位症（Endometriosis, EM）发病机制目前尚未明确，其难根治、易复发的特点严重影响妇女健康。本课题组经前期高通量测序，分析并验证circRNA hsa_circ_0005918在内异症异位内膜显著高表达，且与miR-23a和miR-23b可能存在调控关系，进一步证实MPS-1和FGFR3分别为miR-23a和miR-23b的靶标分子，且抑制MPS-1可引起FGFR3的表达上调。已知MPS-1和FGFR3参与肿瘤细胞的迁移、侵袭、分化、增殖、凋亡等，但与内异症的关联目前尚无报道。本研究拟采用双荧光素酶报告基因、体外细胞基因敲减、动物模型等实验深入研究hsa_circ_0005918调控miR-23a及miR-23b在内异症发生发展中的作用机制，探索内异症发生新理论，为临床干预提供新的靶点，改善女性健康。

子宫内膜异位症是指子宫内膜样组织出现在子宫腔以外的部位，全身各处都可能发生，常见的部位有卵巢、阴道直肠陷窝、腹膜等。子宫内膜异位症在全球妇女中的发病率约为6-10%，在育龄期妇女中尤为多发，主要引起痛经、不孕、盆腔痛等症状，严重影响女性生活质.量。环状RNA（circRNA）是一类特殊的非编码RNA分子，它与传统的含5’和3’末端的线性RNA不同，呈封闭环状结构，不受RNA外切酶影响，表达更稳定，不易降解。在功能上，近年的研究表明，circRNA分子富含microRNA（miRNA）结合位点，在细胞中起到miRNA海绵的作用，进而解除miRNA对其靶基因的抑制作用，升高靶基因的表达水平。通过与疾病关联的miRNA相互作用，circRNA在疾病中发挥着重要的调控作用。目前，关于circRNA在内异症中的作用也越来越受到关注。本研究通过转录组测序发现circ0005918在内异症异位内膜组织中明显高于在位内膜组织，通过生信预测发现它与mir-105-5p和mir-504-5存在较强的相互作用，进而影响了OBSL1和PDLIM2的表达水平，从而在疾病发生发展中发挥作用。经过qRT-PCR、western blot、CCK-8、transwell等一系列分子细胞实验，我们发现circ0005918在内异症异位组织中高表达，可通过mir-105-5p和mir-504-5上调OBSL1和PDLIM2的表达水平，并促进子宫内膜间质细胞迁移、侵袭功能。CircRNA-microRNA-mRNA的互作影响了内异症的发生发展。通过对circ0005918——mir-105-5p/mir-5904-5p——OBSL1/PDLIM2的研究可以为内异症的治疗提供靶点和新思路。