氟西汀调节星形胶质细胞Ca2+ 库作用机制的研究

抗抑郁药氟西汀是特异性5-HT转载体抑制剂，而氟西汀的临床起效时间需至少2 周。这一现象提示氟西汀在脑内可能有其它的作用靶点。我们发现在没有5-HT存在的条件下，氟西汀可直接作用于星形胶质细胞5-HT2B 受体并产生效应。细胞内质网膜上有两种与Ca2+ 释放有关的受体，IP3R 和RyR。近期我们发现，氟西汀慢性处理可消除alpha2-肾上腺素能受体激动剂及RyR 激动剂升高钙离子的作用。本项目中，我们将进行两个方面的研究：1）氟西汀慢性药物作用的信号传导通路,即ERK,PI3K，Ca2+或PKC的作用；2）氟西汀慢性作用的靶点，我们将对alpha2-肾上腺素能受体/Gq/IP3/IP3R 系统，RyR系统，Ca2+ 库的释放和再充功能进行逐一鉴定和系统性研究。此项研究无论在探讨抑郁症的发病机制方面，还是在抗抑郁症新药开发方面都有重要意义。

抗抑郁药氟西汀是特异性5-HT转载体抑制剂，而氟西汀的临床起效时间需至少2 周。这一现象提示氟西汀在脑内可能有其它的作用靶点。我们发现在没有5-HT存在的条件下，氟西汀可直接作用于星形胶质细胞5-HT2B 受体并产生效应。细胞内质网膜上有两种与Ca2+ 释放有关的受体，IP3R 和RyR。通过该项目研究我们主要取得以下成果：1)氟西汀急性作用可引起星形胶质细胞中钙离子释放，该作用需要5-HT2B 受体及TRPC (transient receptor potential channel）参与；2)氟西汀对星形胶质细胞的慢性作用为可消除氟西汀对钙离子释放的急性刺激作用，此慢性作用具有浓度和时间依赖性；3)氟西汀慢性作用可抑制 IP3 受体激动剂adenophostin A (AdA)对钙离子的释放作用，并且具有浓度和时间依赖性；4)氟西汀慢性作用可抑制RyR激动剂4-CMC对钙离子释放的激活作用，并且具有浓度和时间依赖性；5)星形胶质细胞中，TRPC 抗体可抑制细胞中钙离子再充，其抗体的拮抗多肽可激发钙离子再充，氟西汀慢性作用可降低钙离子再充，并且具有浓度和时间依赖性；6)氟西汀慢性作用对其它受体/通道的也具有影响作用。以上结果均已发表，本项目资助发表SCI 论文共9篇，影响因子合计超过23分。本课题为研究抗抑郁症药物作用机制提供了新的靶点，对新药开发和抑郁症发病机制都具有重要提示意义。