hCTGF在人胰腺星状细胞介导胰腺纤维化的作用机制与靶向hCTGF抗胰腺纤维化的实验研究

慢性胰腺炎(CP)在我国发病率逐年升高，对人们健康危害极大，有关CP的发病机制与防治研究是我国医学攻关的重要课题。胰腺纤维化是CP的主要病理改变。大鼠胰腺纤维化模型胰腺有大量激活的胰腺星状细胞（PSC）过渡表达结缔组织生长因子（CTGF），并合成胰腺几乎全部的细胞外基质，故PSC是研究胰腺纤维化的靶细胞。我们率先进行了CTGF在PSC介导胰腺纤维化作用的研究。然而人CTGF（hCTGF）对人PSC（hPSC）的作用与机制及胰腺纤维化治疗研究亟待进行。本研究将检测hCTGF在hPSC介导胰腺纤维化的作用，细胞受体，受体激活后信号通路，转录调控及基因表达；测定CP患者胰腺活体组织hPSC对hCTGF的表达，明确其与胰腺纤维化的关系, 在此基础上首次采用基因工程药物人源化抗-CTGF单克隆抗体阻断hCTGF在hPSC介导胰腺纤维化的作用，为其通过抗胰腺纤维化对人类CP治疗提供实验依据。

胰腺纤维化是慢性胰腺炎（CP）发展过程的主要病理特征，本研究进行了人类慢性胰腺炎患者胰腺组织和血清结缔组织生长因子（CTGF）的检测及其在胰腺星状细胞（PSC）介导胰腺纤维化作用的研究，结果显示：CP患者血清TGF-β1、CTGF和1型胶原水平分别是正常人的5.5-，4.7-和3.4倍，多元回归分析表明血清CTGF水平与TGF-β1和1型胶原呈正相关（γ=0.25，p<0.05; γ=0.72,p<0.01）。组织学研究显示TGF-β1、CTGFmRNA在大多数小叶周边及腺泡周边的PSC，部分腺泡细胞及巨噬细胞检出，CTGF与1型胶原在PSC的表达与分布一致，计算机图像分析显示胰腺组织CTGF与1型胶原的含量及纤维化分级的强度呈正相关（γ=0.89，0.85，均p<0.05）。本研究结果表明CP患者血清及胰腺组织CTGF的含量可用做胰腺纤维化的评价指标。 . 我们研究结果还显示：CP患者TLR4 mRNA在多数小叶周边、腺泡细胞周边的PSC，腺泡细胞及巨噬细胞中检出， 其表达及分布与MyD88、TNF-a基本一致。CP患者血浆内毒素水平升高者占45.2% (38/84)，血浆内毒素升高的CP患者其血浆MyD88, TNF-a, IL-6和IL-12 的水平亦明显高于正常对照且呈明显的正相关。 与非内毒素血症的CP相比IL-6是CP患者出现内毒素血症单独升高的细胞因子。本研究表明MyD88-依赖的 TLR4 信号通路在CP患者的发病学中起着重要的作用， IL6 在内毒素激发CP 胰腺损伤中发挥重要的作用。. 本课题组对近4年我院诊治的IgG4-相关自身免疫性胰腺炎（IgG4-AIP)进行了临床与实验研究。本研究表明我国东北长春地区存在IgG4-AIP。. 我们检测了31例慢性乙型肝炎患者和8例健康人肝组织和血清TGF-β1 和 CTGF水平及肝纤维化分期，评价了三者之间的关系。 这项研究初步阐明了CTGF 在慢性乙型肝炎组织的表达特征及其在HBV诱导肝纤维发生学的作用。. 我们还检测了36肝细胞癌患者及6例正常对照者肝组织内CTGF和TGF-β1及CTGF相关的EMT表型。在肝癌细胞水平研究CTGF在肿瘤细胞迁移、浸润及细胞周期进程的作用。本研究表明CTGF在HCC的生长和转移过程中发挥重要的作用。