异腈作为“一碳单位”参与自由基反应合成炔酮亚胺及其衍生物的研究

Recently, much attention has been paid to cyclization reactions in isocyanide participated radical reactions. Few work has been reported on imine synthesis using isocyanide as “one carbon unit”. However, it has great meaning to develop this chemistry: First, isocyanide is much easier to handle than toxic and flammable carbon monoxide gas. Second, more transformations can be realized with functional group on nitrogen of imines. Based on our previous work on trifluoromethylalkynylation of isocyanides, this project aims at developing synthesis methods of alkynyl ketoimines via novel isocyanide participated radical reactions. On the other hand, previous synthetic methods to these scaffolds require multi-step reactions, rigid anhydrous conditions, strong base or low temperature. Topics consist of the following spots: 1. Synthesis of alkynyl imines with isocyanide/alkynyl halide/types of alkyl radical system; 2. Pyrole synthesis via alkynyl ketoimine intermediate with α‑functionalized isocyanides/alkynyl halide/alkyl radical system; 3. Quinoline synthesis with isocyanide/alkyne/alkyl radical system. Related “one pot” synthesis of multiple structures as well as potential drug molecules will be approached.

最近几年异腈自由基化学的发展主要是成环反应，作为“一碳单位”合成亚胺的报道还很少。但发展该化学具有很大的意义：首先，有机合成中使用异腈比使用有毒、易燃的一氧化碳气体容易操作。其次，亚胺产物N上带有基团，能够进行更多转化。本项目以已建立起来的异腈三氟甲基化炔基化反应为基础，进一步发展异腈自由基化学来合成多种炔酮亚胺及其衍生物。另一方面，文献报道炔酮亚胺合成需要使用多步反应、严格无水环境、有机强碱或是低温等不利条件，因此该方法学的发展也能解决合成问题。本项目内容主要包括下面几个方面：1，用异腈/卤代炔/多种烷基自由基前体体系合成烷基炔酮亚胺；2，用官能化异腈/卤代炔/烷基自由基前体体系合成炔酮亚胺中间体，再环化为三取代吡咯；3，用异腈/炔烃/烷基自由基前体体系合成多取代喹啉等。制备各种炔酮亚胺后，从异腈出发的“一锅化”合成结构多样性化合物以及药物分子。

本文总结了最近几年通过该青年基金完成的课题，分为异腈的化学和炔烃化学两个部分。首先是异腈化学部分：1）为了进一步拓展官能化异腈参与的自由基成环反应。项目负责人发展了一类2-叠氮基苯基异腈与硫自由基的反应，生成2-硫醚苯并咪唑结构。与以往的合成方法相比，该过程条件温和，无需过渡金属或者碱催化。反应具有很广的底物范围。2）异腈作为“一碳单位”具有比一氧化碳更多样化的性质。例如，多组分氧化Ugi反应能够从芳香胺出发高效构建α-胺基乙酰胺骨架，其中异腈转化为产物分子中的甲酰胺部分。文献报道的氧化Ugi反应需要用到光催化剂、过渡金属催化剂再加上当量的氧化剂。项目负责人发展了一类I2/TEMPO介导芳香叔胺的氧化Ugi反应构建α-胺基乙酰胺骨架的方法。如果加入外源性的TMSN3，反应将得到α-胺基四氮唑产物。其次是炔烃化学部分：通过文献查阅乙烯基肼的合成方法具有一定的局限性和低效性。为解决这一问题，项目负责人设计出炔烃立体选择性烷基肼基化反应来实现三取代乙烯基肼的高效合成。与以往的合成路线相比，该方法条件温和，操作简便，可以用于上市药物的后期官能化修饰中。综上，该项目共合成四类化合物骨架，共计>100个化合物。