代谢差异小分子和CD147在银屑病Th17/Treg分化异常和角质形成细胞功能异常中的作用机制。

Psoriasis is more and more common disease accompany with changes in diet and lifestyle. The most difficult problems of psoriasis on research and therapy are unsatisfied knowledge and identified therapeutic targets. This study, based on metabolomics methods, to find the microenvironment difference cause by metabolism small molecular, investigate those molecular effect in the Th17/Treg activation, differentiation, Chemotaxis, as well as keratinocyte secretion by using gas (liquid) chromatographic mass spectrometry and cell, mouse and patients’ samples. By take CD147 as a key point in this network, we will investigate the feedback loop between CD147 and those small molecular, and investigate the downstream signal pathway as well as transcriptional factors (TFs). Moreover, genes regulated by those TFs would be tested and investigated. The skin/T cell co-culture model would be used to verify the results got from cellular experiments. Finally, by immunohistochemistry and ELISA methods, we will check the key results in clinical patients’ samples. The most interesting goal of this project is that reveal the role of metabolism change and CD147 function in psoriasis development.

银屑病是一种伴随饮食和生活方式变化而日趋常见的皮肤病，目前其临床治疗与研究的难点在于对其发病机理缺乏整体认识和鉴定关键的治疗靶标。本项目拟采用代谢组学的方法，从代谢所引起的微环境改变这一全新视野入手，运用气相（液相）质谱寻找银屑病差异小分子，并通过分子生物学的方法研究差异小分子对于Th17/Treg的激活、分化、趋化和角质形成细胞分泌细胞因子等过程的调控作用。并以CD147分子作为一个关键节点，以CD147和几种主要代谢产物之间的相互调控为一个反馈环路，研究其对于下游信号通路和STAT3、MYC、FOXs等重要转录因子的调控作用，进而检测这些转录因子调节的T细胞激活、代谢相关的基因表达情况。再通过皮肤、T细胞3维共培养和CD147转基因和敲除小鼠模型进行验证。最后通过对临床病例样本的免疫组化（皮损）、ELISA（血样）等实验，阐明在银屑病进程中，代谢的改变和CD147在其中所扮的角色。

中国银屑病患病率在过去的20年间增长近4倍，同时银屑病作为一种系统性疾病与代谢性疾病（如：肥胖、代谢综合症等）存在密切的联系。由于对银屑病发病机理缺乏整体认识，关键的治疗靶点和分子尚未明确，因此其研究和临床治疗处于瓶颈阶段。本项目围绕代谢与银屑病采用非靶向与靶向代谢组学发现糖代谢、氨基酸代谢、腺苷代谢与肉碱代谢在银屑病患者中存在异常。采用脂质代谢组学分析了银屑病患者与正常人血浆、皮损的主要差异代谢物质，发现甘油磷脂为最主要的差异物质，其中主要包括溶血磷脂酸（LPA）与溶血卵磷脂（LPC）等。研究还发现LPA、LPC在银屑病患者血浆以及皮损中明显升高，LPA能够通过LAPR5/Stat1/TLR2信号通路活化角质形成细胞的功能，但对于T细胞无显著性影响；LPC能够影响角质形成细胞与T细胞的能量代谢，特别是影响Th1细胞的分化，从而促进银屑病的发生发展。证实了CD147在银屑病皮损中存在高表达，银屑病转录因子Stat3能够结合在CD147启动子区域，敲降Stat3表达能够明显抑制CD147的表达，阐明了CD147在银屑病皮损中高表达的可能机制。进一步的研究发现CD147通过调控能量代谢影响银屑病的发生发展。此外，依托本项目还开展了银屑病的药物基因组学的研究，发现SFRP4、SLCO1B1、HLA-DQA1等基因的遗传变异与阿维A治疗银屑病的药物疗效密切相关，为实现银屑病的精准医学提供了坚实的基础。开展了银屑病的肠道菌群的研究，发现Akkermansia丰度在银屑病患者中显著减少，同时AKK的丰度与银屑病严重程度具有负相关性。基于上述研究我们正在开展通过调节肠道菌群干预银屑病的随机、双盲、安慰剂对照临床试验。为了进一步支撑银屑病的临床研究，我们成功构建银屑病大数据采集系统，该系统已获得国家专利和计算机软件著作权，并作为示范数据库，向全国多个医疗中心推广使用。在本项目的资助下，发表SCI收录的研究论文30余篇，其中包括JACI、Plos Biology等知名期刊；获得湖南省自科学一等奖，获批软件著作权11项。