线粒体介导的NLRP3炎症小体活化在高血压血管外膜重塑中的作用

Macrophage-mediated immune inflammatory response may play an important role in adventitial remodeling in hypertension. The Nod-like receptor (NLR) family, pyrin domain containing 3 (NLRP3) is critical for caspase-1 activation and the secretion of IL-1β in response to multiple microbial molecules and endogenous danger molecules. Dysfunctional mitochondria are emerging as the key feature leading to NLRP3 activation, but the exact nature of the NLRP3-activating mitochondrial signal is still unclear. In previous study, we found that NLRP3 inflammasome activitation was in accordance with decreased SIRT3 protein level and adventitial injury in spontaneously hypertensive rats. We presumed that SIRT3-deficient might be involved in NLRP3 activation. The aim of the study is to investigate: effects of SIRT3 on altertion of mitochondrial dynamic; effects of SIRT3 on NLRP3 activitation and effects of SIRT3 on adventitial remodeling. This work would clarify the relationship among SIRT3, mitochondrial homeostasis, NLRP3 activitation and adventitial remodeling. Activation of SIRT3 may be a promising target for the treatment of hypertension.

巨噬细胞介导的免疫炎症反应在高血压血管外膜重塑中发挥重要作用。NOD-like Receptor 3 (NLRP3)是主要存在于巨噬细胞中的免疫感受和激活信号通路，通过半胱天冬酶-1-白介素途径参与炎症的调控。NLRP3炎症小体的激活多依赖于巨噬细胞线粒体稳态的失衡，但巨噬细胞是如何整合线粒体自由基和能量代谢，调节NLRP3炎症小体的活化，分泌促炎因子，启动免疫应答的机制尚不清楚。我们研究发现在自发性高血压动物模型中，血管外膜的损伤伴随NLRP3的激活和线粒体去乙酰化酶SIRT3表达的下降，推测巨噬细胞SIRT3的缺陷可能导致NLRP3的激活。本项目拟通过体内外实验研究，SIRT3调控巨噬细胞线粒体稳态的作用；SIRT3激活NLRP3炎症小体的作用；SIRT3在损伤外膜重构中的作用。阐明SIRT3-线粒体稳态-NLRP3炎症小体-外膜重塑之间的关系，为防治高血压的发生发展开辟新的思路。

巨噬细胞介导的免疫炎症反应在高血压血管外膜重塑中发挥重要作用。NOD-like Receptor 3 (NLRP3)是主要存在于巨噬细胞中的免疫感受和激活信号通路，通过半胱天冬酶-1-白介素途径参与炎症的调控。NLRP3炎症小体的激活多依赖于巨噬细胞线粒体稳态的失衡，但巨噬细胞是如何整合线粒体自由基和能量代谢，调节NLRP3炎症小体的活化，分泌促炎因子，启动免疫应答的机制尚不清楚。本项目在高血压血管损伤的动物模型中，聚焦巨噬细胞的线粒体功能，研究1）SIRT3 在调控线粒体稳态中的作用；2）SIRT3在NLRP3 炎症小体活化中的作用；3）SIRT3 调节NLRP3 炎症小体在外膜重构中的作用。研究发现SIRT3一方面通过去乙酰化SOD直接参与调控自由基代谢，另一方面通过去乙酰化自噬相关蛋白ATG5，促进线粒体自噬，以减少氧化代谢产物的积聚，通过维持线粒体稳态，调节炎症小体的活化。而NLRP3炎症小体激活后下游炎症因子Il-1β 参与外膜巨噬细胞与成纤维细胞，脂肪细胞之间的对话，Il-1β 促进成纤维细胞向肌成纤维细胞分化，促进脂肪细胞坏死，纤维化，共同参与血管外膜的重构。