手性阴离子催化基于亲电捕捉活泼中间体的不对称多组分反应研究

Enantioselective multicomponent reactions (MCRs) via electrophilic trapping of ylide and zwitterionic active intermediates generated from metal carbene are highly efficient synthetic methods for the construction of complicated and functional group-enriched chiral molecules. However, the development of these new multicomponent reactions have been hindered as the substrate suitability and stereoselectivity control of these reactions are restricted due to the limitation of matching effective asymmetric catalytic strategies. The investigation of chiral catalysts and the development of new effective asymmetric catalytic strategies, as well as the exploration of novel electrophiles are the urgent requirements for the development of such novel enantioselective multicomponent reactions. Asymmetric counter-anion-directed catalysis (ACDC) has been preliminarily disclosed as an effective asymmetric induction strategy for the trapping process. But the study is still in its infancy, and other different types of asymmetric multicomponent reactions via electrophilic trapping process based on chiral anion catalysis have not yet been achieved. In this proposal, we will focus on asymmetric counteranion directed catalysis, developing a series of asymmetric counteranion catalyzed enantioselective multicomponent reactions via electrophilic trapping of ylide and zwitterionic active intermediates generated from metal carbene by designing and developing matched chiral anion catalysts and catalytic modes. The established asymmetric multicomponent reactions will provide new methods for efficient construction of optically pure organic compounds with structural diversity and complexity.

金属卡宾参与的亲电捕捉叶立德或两性离子对活泼中间体的新型不对称多组分反应是高效构建多官能团化手性化合物的重要途径。然而，由于匹配有效的不对称催化策略有限，使得反应在底物适用性及立体选择性控制方面受限，从而阻碍这类新型多组分反应的发展。开发新型有效不对称催化策略（方法），设计并发展新型、匹配的手性催化剂，拓展亲电捕捉试剂的底物类型，是发展这类新型不对称多组分反应的关键。我们近期研究表明手性阴离子催化方法能够有效地控制这类反应的立体选择性（JACS. 2019.），然而这一研究仍然处于起始阶段，更多基于手性阴离子催化的不同类型的亲电捕捉不对称多组分反应尚未实现。本项目采用手性阴离子催化策略，设计开发匹配的手性阴离子催化剂和催化模式，深入系统地研究手性阴离子导向的基于捕捉活泼中间体的不对称多组分反应，发展高效新颖不对称催化多组分反应，为高效构建结构多样性和复杂性的多官能团手性化合物提供新方法。

手性药物在生物、 化学医药领域具有不容替代的地位，发展高效快速、绿色经济、精准可控的手性合成新方法是当下有机化学、药物化学及化学生物学等相关研究领域的迫切需求。金属卡宾参与的亲电捕捉叶立德或两性离子对活泼中间体的新型不对称多组分反应是高效构建多官能团化手性化合物的重要途径。然而，由于匹配有效的不对称催化策略有限，使得反应在底物适用性及立体选择性控制方面受限，从而阻碍这类新型多组分反应的发展。开发新型有效不对称催化策略（方法），设计并发展新型、匹配的手性催化剂，拓展亲电捕捉试剂的底物类型，是发展这类新型不对称多组分反应的关键。本项目采用手性阴离子催化策略，通过设计开发匹配的手性阴离子催化剂和催化模式，发展了一系列手性阴离子导向的基于捕捉活泼中间体的不对称多组分反应：1）研究采用手性阴离子催化与过渡金属共催化的方法，实现了一类基于活泼中间体捕捉的不对称氨甲基化反应，改变了传统氨甲基化反应不对称亲核活化途径，为氨甲基化反应立体选择性控制提供了新方法；2）采用手性阴离子催化策略，发展了高原子经济性的化学键断裂-修饰-重组的新的成键方法，为高效构建手性多官能团化氮杂环衍生物提供新方法；3）设计并发展了三元协同催化策略，实现了首例基于活泼中间体亲核取代过程捕捉的不对称多组分反应，为新型不对称多组分反应的发现提供了新的研究思路。