基于活泼中间体捕捉的手性季碳构建方法研究

Chiral quaternary carbon stereocentres especially adjacent acyclic chiral quaternary carbon stereocentres play important roles in biologically active comounds and their construction is greatly challenging in modern organic synthesis due to the high energy barrier. Here, a strategy of trapping the active intermediate with prochiral Michael aceeptors will be employed to solve this key issue in the construction of adjacent chiral acyclic quaternary carbon stereocentres through multi-component reactions (MCRs). The active intermediates such as active ylides or zwitterions will be generated from metal carbenes and alchols/amines and efficiently trapped by the trapping reagents. The cooperative catalysis of transition metals (M=Rh, Ir, Ru) and chiral small organic molecules is envisioned to enable these unprecedented multi-component and multi-component cascade reactions as well as their asymmetric versions. The mechanism of these reactions will be investigated by control experiments and the theoretically calculated methods, and the application of these developed methods for the construction of biologically active complex molecules will be established. The research of this project will provide a high efficient strategy for the construction of adjacent chiral acyclic quaternary carbon stereocentres for lead hunting in drug discovery and diversify the chemical transformations of metal carbenes in metal-carbenoid chemistry.

手性季碳特别是连续非环手性季碳化合物是一类具有重要生物活性的物质，其高效构建面临巨大合成挑战，高能垒过渡态和立体选择性控制是其面临的关键科学问题，解决这一问题具有重要学术意义和实际应用价值。本项目拟通过第三组分对两组分活泼中间体捕捉策略克服季碳构建过程中关键过渡态高能垒问题，采用过渡金属催化剂与不同手性配体的协同催化手段进行立体选择性控制，发现系列基于Michael受体特别是潜手性Michael受体对活泼铵基叶立德、羟基叶立德以及活泼离子对中间体捕捉的新型多组分反应，为连续非环手性季碳构建提供一种新思路和新途径，实现从简单化合物一步高效构建连续非环手性季碳复杂化合物。在此过程中，系统研究反应机理，重点探索基于过渡金属催化的重氮卡宾化学、叶立德化学以及活泼离子对中间体化学，丰富过渡金属卡宾化学和重氮化学研究。

手性季碳尤其是连续季碳在天然产物或者生物活性化合物中占据重要地位，由于高能垒过渡态，立体选择性等问题，其快速高效构建一直存在巨大挑战。本项目采用第三组分对现场生成的两组分活泼叶立德中间体捕捉策略，克服了季碳构建过程中的能垒高，活性不匹配的问题，并通过过渡金属催化剂（Rh(II),Rh(I),Ir,Cu(II)等）与不同的手性配体的协同催化手段实现了连续非环手性季碳的立体选择性控制（包括非对映选择性和对映选择性控制），实现了系列基于Michael受体和希夫碱 对活泼氨基叶立德/羟基叶立德以及活泼离子对中间体捕捉的新型多组分反应，为连续手性季碳构建提供一种新思路和新途径，同时也为高效一步构建多官能团化合物提供一种新手段。相关研究所构建的新型含季碳化合物在创新药物筛选中取得了良好的效果，发现了系列针对骨肉瘤，三阴性乳腺癌以及白血病等恶性肿瘤的新活性分子。项目资助发表SCI论文12篇，待发表论文7篇（已提交4篇），专利申请15项，授权2项，其中一个系列专利转让至企业进行后续1.1类创新药物开发（转让合同总经额：2000万元）。培养博士生3名，硕士生5名。项目投入经费64.8972万元，实际使用61.6828万元，各项支出基本与预算相符合，剩余2.6343万元，剩余经费计划用于项目研究后续支出。