启动子状态对RNA激活效力的影响以及前列腺癌中激活RNA筛选策略的优化

Prostate cancer becomes one of the most critical health issue in the world male population. The treatment of prostate caner,especially the castration resistant prostate cancer, remains challenging. Small RNAs, which target the promoter region of genes, may have the ability to activate the gene expression on the transcriptional level. Application of this kind of small RNAs becomes a notable strategy for gene function research and tumor targeted therapy. However, it is still inefficient to obtain small activating RNAs by triditional design and screaning method, which impedes the further research of RNA activation. Rescent studies indicated that several issues, such as transcripts from promoter regions, DNA methylation and histone modifications, may affect the efficacy of small RNA induced gene activation. In this study, the relationship between RNA activation efficacy and the variable promoter status is fully researched by epigenomic methods in order to identify the appropriate promoter status for RNA activation and to improve the screaning strategy for small activating RNA. The effective (or functional) small RNAs are also tested for their abilities of translational application into prostate cancer therapy.

前列腺癌是全世界男性面临的重要的健康问题。前列腺癌，尤其是去势抵抗性前列腺癌的治疗仍然面临挑战。靶向基因启动子区的小RNA能够诱导靶基因的转录激活，为基因的功能研究和肿瘤的靶向治疗提供了全新的策略。传统小激活RNA的设计筛选成功率较低，阻碍了RNA激活研究的开展。近年来研究提示，小激活RNA对靶基因的激活效力可能受到启动子区转录产物、DNA甲基化水平以及组蛋白修饰水平等因素的影响。本研究通过组学的研究方法，系统研究RNA激活效力与基因启动子区状态之间的关联，探索并验证有利于RNA激活的基因启动子状态，优化小激活RNA的设计筛选策略，最终筛选出能够转化应用于临床前列腺癌治疗的小激活RNA。

前列腺癌是全世界男性面临的重要的健康问题。前列腺癌，尤其是去势抵抗性前列腺癌的治疗仍然面临挑战。靶向基因启动子区的小 RNA 能够诱导靶基因的转录激活，为基因的功能研究和肿瘤的靶向治疗提供了全新的策略。近年来研究提示，小激活 RNA 对靶基因的激活效力可能受到启动子区转录产物、 DNA 甲基化水平以及组蛋白修饰水平等因素的影响。本研究通过组学的研究方法，系统研究 RNA 激活效力与基因启动子区状态之间的关联，探索并验证有利于 RNA激活的基因启动子状态，优化小激活 RNA 的设计筛选策略，最终筛选出能够转化应用于临床前列腺癌治疗的小激活 RNA。.本研究证实，多对小激活RNA能够在前列腺癌、膀胱癌等肿瘤细胞中激活INTS6、PAR4、E-cadherin、WT1、p21等基因的表达。通过进一步对去势抵抗性前列腺癌细胞PC3的甲基化450K芯片的检测发现，能够被小RNA激活的部分基因启动子区具有以下特点：位于转录起始点附近的CpG岛上游存在高甲基化，而CpG岛上的甲基化平均水平较低。此外，本研究还发现，RNA激活对反义转录产物的影响存在异质性，而靶向启动子区的miRNA对也能够诱导基因激活。.本研究揭示了 RNAa 易感基因的启动子区分子环境特征，并证实多对小激活RNA能够在体内及体外抑制前列腺癌的发生发展，为 RNAa 机制研究提供新的思路，同时也为前列腺癌的分子靶向治疗和个体化治疗提供新的实验证据。