纳米粒形状对口服递药效率的影响及克服吸收屏障微观运动机制的研究

Nanoparticles for oral drug delivery have displayed promising results, while researches mainly focus on issues concerning particle size, zeta potentials and surface modification that will influence the efficiency during the drug delivery. In this project, we aim at multiple barriers in the gastrointestinal tract, using inorganic chemicals to fabricate mesoporous silica nanoparticles with distinct shapes (spheres, rods and discs). Doxorubicin will be utilized as a probe drug. Technologies like multiple particle tracking, three dimensional reconstruction and flow cytometry will be applied to evaluate the mucus-penetrating abilities and cellular uptake of nanoparticles. The absorption efficiency of different-shaped nanoparticles will be evaluated in the animals. In addition, high-techs like stimulated emission depletion (STED) microscopy, two photon microscopy and molecular simulation will be applied to deeply investigate the mechanisms underlying the observed shape effect that how the microcosmic dynamics affects the delivery efficiency in the mucus and epithelia based on the sight of motive ability and motion patterns. These deep insights will help us to further improve the advantageous shape, realizing the high efficiency of the certain-shaped nanoparticles. What’s more, organic PLGA nanoparticles with favorable bioavailability will be prepared via soft lithography platform to form distinct shapes as well, aiming at verifying the material universality of shape effects in oral drug delivery.

纳米粒用于口服递药显现了良好的效果和前景，但前期研究主要集中于粒子尺度、表面电荷和粒子表面修饰的配基等因素对于递药效率的影响。本课题针对胃肠道多重吸收屏障，首先采用无机材料介孔硅制备三种不同形状（球、棒、盘状）的纳米粒，荷载探针药物阿霉素，并使用多粒子追踪、三维重构等技术评价不同形状纳米粒的黏液穿透和细胞摄取效率，同时在整体动物水平考察不同形状纳米粒的口服吸收效率。随后，使用超分辨率显微镜及双光子成像等技术，从不同形状纳米粒在黏液和细胞内的运动能力、运动方式等微观动力学角度探究纳米粒形状对于递药效率产生影响的机理，从而为后续纳米粒形状优化改良奠定基础，以期进一步提升优势形状纳米粒的递药效率。此外，还将采用生物相容性良好的有机材料PLGA，通过软光刻蚀方法制备不同形状纳米粒，以验证形状效应影响口服递药效率的普适性。

纳米粒用于口服递药显现了良好的效果和前景，但前期研究主要集中于粒子尺度、表面电荷和粒子表面修饰的配基等因素对于递药效率的影响，但载体本身形状这一物理属性对于载体在克服口服多重屏障与药物递送中的影响却缺乏深入研究。. 本课题探究了形状属性对纳米粒口服递药效率的影响及克服吸收屏障微观运动机制。取得的重要研究进展如下：1）制备了不同形状（球、棒、盘）的介孔硅载体，阐明了不同形状纳米载体克服胃肠道多重屏障的微观机制：发现棒状载体在黏液扩散时具有“旋转-跳跃”的微观运动方式，在细胞摄取时通过小窝蛋白介导途径内吞，进而呈现最优的黏液穿透和细胞摄取能力；2）对棒状载体进行优化改良，设计了双PEG构象仿细菌型载体，揭示不同构象修饰载体的仿生细菌输运机制：鞭毛区域（长PEG链）驱使其在黏液中快速“跳跃”扩散，而菌毛区域（短PEG链）促进其与细胞膜的黏附引起有效内吞；3）基于前述规律和机制，理性化设计多个可形变的脂质纳米载体，实现了高效口服药物递送：半软脂质纳米载体可形变成“类棒状”结构，可高效克服多重胃肠道生理屏障，表现出较优口服递药效率。. 本项目从不同形状纳米粒在黏液和细胞内的运动能力、运动方式等微观动力学角度阐明了纳米粒形状对于口服递药效率产生影响的内在机制。揭示了棒状载体特殊的“旋转-跳跃”运动方式和小窝蛋白介导的内吞途径在克服胃肠道多重屏障中具有突出的优势，据此优化改良的药物载体实现了高效的口服药物递送。该项目的实施填补了载体形状因素在口服递药领域的相关空白，并为后续优势形状纳米粒的设计奠定基础，同时也为高效递药口服纳米粒的理性设计提供一定的理论指导。.