中枢 β-arrestin介导的抗氧化应激机制在改善绝经后心血管功能紊乱中的作用研究

It has been demonstrated that increase in cardiovascular risks in postmenopausal female is associated with the oxidative stressed-induced sympathetic hyperactivity in the sympathetic center rostral ventrolateral medulla (RVLM). Recently, it is reported that β-arrestin1, a ubiquitously multifunctional modulator protein, plays an important role in cardiovascular protection via negative regulation of G-protein coupling receptors and its biased signaling. Therefore, the main goal of the present project is to determine the role of the β-arrestin-mediated antioxidative stress in improving cardiovascular dysfunction in postmenopause. In animal (in vivo) and cell (in vitro) levels, three main aims will be determined: 1) Effect of the RVLM β-arrestin on cardiovascular regulation in postmenopause; 2) Effect of β-arrestin on postmenopause-assoicated with AT1R expression upregulation and oxidative stress in the RVLM; and 3) Role of the β-arrestin-mediated anti-oxidative stress in the RVLM in the estrogen replacement-induced improvement of cardiovascular dysfunction in postmenopause. This project will determine the significance of the β-arrestin-mediated anti-oxidative stress in the central regulation of cardiovascular activity, but also provide new information to our understanding of mechanism responsible of postmanopause-assoicated cardiovascular dysfunction and to search for new therapeutic strategy against postmanopause.

女性绝经后心血管疾病发生率明显增加，并与交感中枢头端延髓腹外侧区（RVLM）氧化应激诱导的交感神经活动亢进机制密切相关。抑制蛋白β-arrestin通过负性调控G蛋白偶联受体功能和其偏向性信号通路产生心血管保护作用，但其在绝经后中枢心血管功能调控中的作用和意义并不清楚。因此，本课题总体目标是阐明RVLM内β-arrestin介导的抗氧化应激作用在改善绝经后心血管功能紊乱中的作用和意义，在整体动物和离体细胞等水平拟开展：1）RVLM内β-arrestin在绝经后心血管功能中的作用和意义；2）RVLM内β-arrestin对绝经后中枢AT1R上调和氧化应激的作用和机制；3）β-arrestin介导的抗氧化应激机制在雌激素改善绝经后心血管功能中的作用和机制。本课题将阐明β-arrestin介导的抗氧化应激机制在心血管中枢调控中的作用和意义，并为绝经后心血管功能紊乱的机制研究和防治策略提供依据。

【研究背景及内容】女性绝经后心血管疾病发生率明显增加，而交感神经活动亢进是绝经后心血管功能异常的关键特征之一，是引起绝经后心血管功能异常的主要病理机制，并且头端延髓腹外侧区（RVLM）是控制交感神经活动水平的主要中枢。另外抑制蛋白β-arrestin1通过负性调控G蛋白偶联受体功能和其偏向性信号通路产生心血管保护作用，同时转录因子AP-1具有促进β-arrestin1基因转录的功能，而这一转录因子能够受到雌激素信号通路的调节，但β-arrestin1以及转录因子AP-1在绝经后中枢心血管功能调控中的作用和意义并不清楚。因此，本课题的整体研究目标是明确绝经后雌激素水平的降低是否通过影响RVLM内β-arrestin1的表达，从而影响交感神经活动水平，进而导致血压水平增高；并进一步阐明AP-1是否介导了雌激素对RVLM内β-arrestin1表达的影响。.【研究结果】1.绝经后大鼠RVLM内β-arrestin1的表达量降低，补充雌激素能够增加β-arrestin1的表达；2.绝经后大鼠RVLM内过表达β-arrestin1蛋白能够改善绝经后交感神经亢进及高血压；3.绝经后大鼠RVLM内抑制β-arrestin1蛋白的表达,减弱雌激素对心血管功能的保护；4.绝经后大鼠RVLM内抑制转录因子AP-1的表达，雌激素促进RLVM内β-arrestin1表达的作用消失。.【研究结论】绝经后大鼠由于雌激素水平的下降致使其RVLM内β-arrestin1蛋白的含量显著降低，从而导致交感神经活动亢进，进而导致绝经后血压升高；而转录因子AP-1介导了雌激素对绝经后大鼠RVLM内β-arrestin1的调节作用。.【研究意义】本研究课题证明了RVLM内β-arrestin1在绝经后交感神经活动亢进中的关键作用，并且绝经后补充雌激素是通过促进β-arrestin1的表达而改善绝经后心血管功能异常的，另外转录因子AP-1介导了雌激素对β-arrestin1的调节。综上所述，我们的研究证明了绝经后大鼠过表达β-arrestin1可以抑制绝经后交感神经亢进而改善心血管功能异常，该结果为绝经后高血压等心血管疾病的防治提供了新的理论基础和临床策略。