半三明治结构荧光铱配合物的线粒体靶向性质及其抗癌活性研究

It is of great significance for developing new metal-based anticancer complexes. The anticancer research on half-sandwich iridium complexes has drawn much attention. However, these complexes are still suffering from uncleared targets and mechanisms of action, and week selectivity between normal cells and cancer cells. Rhodamine dyes have strong fluorescence, and can specifically localize mitochondria. In this project, we will design and develop a serials of fluorescent half-sandwich iridium rhodamine complexes, which specific targeting towards cancer cells and mitochondria, showing high anticancer activity, monitoring cellular processes and dynamic changes in mitochondria, and having new mechanisms of action. We will investigate in vitro and in vivo anticancer activities, cellular imaging, tracking of dynamic changes in mitochondria, rules of cancer cell targeting and mitochondria targeting, ROS levels in cells, reaction with DNA and coenzyme NADH, mechanisms of action and targets at the molecular level with fluorescence as a new method. These studies will compensate for shortages of clinical platinum drugs, and provide valuable information for diagnosis and treatment of mitochondrial disease and development of new metal-based mitochondrial anticancer drugs.

新型金属抗癌配合物的设计开发具有重大的理论和实际意义，半三明治结构金属铱配合物的抗癌研究正受到人们越来越多的关注，但它们仍有作用靶点不清，抗癌机理不明确，以及在正常细胞和癌细胞间选择性差等问题。借助于罗丹明染料的荧光性和线粒体靶向性，本项目拟设计开发一系列靶向癌细胞线粒体、抗肿瘤活性高、能动态监测药物作用过程和线粒体变化、具有新型抗癌作用机理的半三明治结构荧光铱罗丹明配合物，系统研究它们在体外、体内的抗癌活性，开展配合物细胞内成像研究和对线粒体的动态追踪研究，系统总结配合物靶向癌细胞和线粒体的规律，研究配合物对细胞内ROS（活性氧）水平、DNA以及辅酶NADH（还原态烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）的作用影响，将配合物的荧光性质作为新的抗癌研究手段，在分子水平上阐明配合物作用靶点及抗癌作用机制，为弥补临床铂类药物不足、为线粒体相关疾病的诊治以及发展新的线粒体金属抗癌药物提供有重要价值的科学信息。

在众多含金属抗癌药物中，稀有金属的半三明治配合物因具有优异的抗癌活性和良好的稳定性等优点引起了研究者浓厚的兴趣。但该类配合物一般不具有荧光性，还存在着配合物细胞内靶点不明等问题，急需我们对荧光型半三明治铱和钌抗癌配合物的设计与研究。.本项目针对半三明治结构抗癌配合物存在的问题，设计了N^N及C^N荧光型罗丹明铱和钌配合物，使配合物在具有半三明治配合物优异的抗癌活性的同时，具有出色的荧光特性。并设计了大量特异性靶向线粒体、溶酶体、细胞核等细胞器的铱、钌配合物，对这些配合物在细胞内的分布，作用靶点及抗癌作用机理进行详细的研究。本项目所合成的化合物对肺癌细胞A549，肝癌细胞HepG2，人宫颈癌细胞HeLa三种癌细胞系大都显示了优良的体外抗癌活性，一些代表性化合物的体外抗癌活性高出临床药物顺铂数十倍，并在体内显示了良好的抗癌效果。一些化合物甚至显示了对癌细胞的高选择性。我们创造性的利用激光共聚焦首次观测到半三明治无荧光铱钌配合物在细胞内的成像，在分子水平上阐明了这些无荧光配合物作用靶点及抗癌作用机制。这些化合物的作用机理不再局限于传统的与DNA间的相互作用,而是展现了攻击癌细胞线粒体、溶酶体，快速产生大量活性氧等系列新奇作用机理，为克服铂类临床药物耐药性打下良好基础。本项目将配合物的荧光性质或特定情况下的发光性能作为新的抗癌研究手段，在分子水平上阐明配合物作用靶点及抗癌作用机制，为弥补临床铂类药物不足、为线粒体溶酶体相关疾病的诊治以及发展新的金属抗癌药物提供重要科学信息。