系统投递骨修复因子纳米微囊靶向骨折位点促进骨质疏松性椎体压缩骨折愈合的研究

The elderly patients with osteoporotic vertebral compression fracture (OVCF) can’t suffer from invasive surgery, and the conservative treatment they usually received might cause a variety of complications, thus the new methods for accelerating fracture healing is needed in clinic. The preliminary study of our group found that long circulating nanocapsules could target to fracture site due to the increase in vascular permeability in fracture site, and the MMP-2 responsive release of BMP-2 from nanocapsules could promote bone healing without ectopic bone formation. Based on this work, we try to enhance the binding and targeting ability of nanocapsules to OVCF fracture site by conjugation of bone targeting factors in present application. And by this delivery system, we will systemically co-deliver SDF-1 / BMP-2 or PDGF-BB / BMP-2 to promote the healing of OVCF. The correlation of nanocapsules structure and the OVCF targeting delivery efficiency will be studied, and effect of sequential systemic administration and the combination therapy by dual growth factors on the fracture healing of OVCF will be investigated. The investigation will provide new ideas for the clinical treatment of OVCF.

骨质疏松性椎体压缩骨折（OVCF）老年患者不宜手术治疗，卧床保守治疗可引起多种严重并发症，因此，临床上急需要促进骨折愈合的新方法。本课题前期研究发现，系统投递长循环BMP-2纳米微囊可利用骨折部位血管通透性增加的特点靶向骨折部位，响应MMP-2释放BMP-2可促进骨愈合且无异位成骨。本项目拟在前期基础上通过引入骨靶向因子，增强纳米微囊对骨折位点的靶向结合能力，并以此技术系统投递SDF-1/BMP-2或PDGF-BB/BMP-2至OVCF骨折位点，促进OVCF保守治疗期间的骨折愈合过程，探索纳米微囊结构对其OVCF靶向投递骨修复因子效率的关系，同时探讨双因子组合在时序上系统给药对OVCF愈合的促进作用及其机制，为解决临床上棘手的OVCF治疗提供新的可行治疗方法和思路。

背景：骨质疏松性骨折为临床常见的棘手问题，患者多为高龄并且基础病复杂，多数只能采取保守治疗，而长期卧床可引起多种严重并发症，导致高致残率及死亡率。.主要研究内容：在课题组前期BMP-2纳米微囊的基础上，成功构建了MMP响应性纳米微囊。骨折血肿炎症期的血管通透性增加，纳米微囊可以透过高通透性的血管壁被动靶向到骨折部位，通过静脉循环投递具有促成骨作用的生长因子，利用骨折部位炎症环境中含量丰富的MMP-2打开纳米微囊，实现生长因子在骨折部位的缓释。结合SDF-1的干细胞趋化募集能力、或PDGF-BB的促血管再生能力，再分别协同BMP-2的促成骨活性，证实时序投递SDF-1/BMP-2或PDGF-BB/BMP-2纳米微囊对骨松骨折愈合的影响及其可能机制。.重要结果：系统投递MMP响应性纳米微囊可以实现生长因子在骨折部位的靶向投递和缓释；在骨折后2周时，同时投递SDF-1+BMP-2与时序投递SDF-1/BMP-2促进骨折愈合的效果是最好的，但是两组之间没有统计学差异；BMP-2/BMP-2单因子组促进骨折愈合效果高于BMP-2/SDF-1组、SDF-1/SDF-1以及对照组；BMP-2/SDF-1组促进骨折愈合效果高于SDF-1/SDF-1以及对照组；SDF-1/SDF-1和对照组之间没有差异。在骨折后第4周，各组促进骨折愈合的效果与2周时的类似，不同的是SDF-1/SDF-1组促进骨折愈合的效果高于对照组。.关键数据：生长因子的纳米微囊形状均为球形，直径为30±5纳米；zeta电位接近0mV，电泳证实纳米微囊具备良好的包载率，BMSCs对纳米微囊的细胞吞噬率为78%；MMP酶的存环境中纳米微囊的释放效果良好，释放的生长因子结构和功能完整；体外成像结果证实生长因子纳米微囊在骨折部位持续缓释5-7天，同时未引起异位成骨。.科学意义：本项目结合骨折血肿炎症期血管的生理特点，利用纳米微囊技术系统投递具有促成骨活性的生长因子被动靶向到骨折部位，通过双生长因子的时序投递，使其与骨折愈合的修复过程在时间和空间上相匹配，实现更好的促进骨修复。证实了时序投递两种协同作用的生长因子可以更好的促进骨质疏松性骨折愈合的过程，为临床上保守治疗骨质疏松性骨折提供一种新的思路和可行的治疗方法。