HMGB1/TLR4/IL-33轴在COPD发病机制及治疗中的作用研究

Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a severe disease affecting human health, along with the social aging of the population, the morbidity and mortality of COPD will continue to increase. COPD is associated with an enhanced chronic inflammatory response in the airways and the lung to noxious particles or gases. But anti-inflammatory therapy does not have made obvious progress in reducing mortality. In recent years, we have found that IL-33 plays an important role in COPD airway inflammation. It activates a series of pathways downstream, and promote the release of inflammatory cytokines after responding inflammatory signal or tissue damage, which prompts IL - 33 and its regulation mechanisms may become the new targets for the prevention and treatment of COPD. This subject attempts to carry out further discussion of whether HMGB1/TLR4 regulate the expression of IL-33 in COPD. We intend to study the inhibiting effect of HMGB1 inhibitor, TLR4 inhibitor and sST2 in animal model and cell model. This subject will help to further clarify IL-33 upstream regulatory mechanism, and provide new ways for the prevention and treatment of COPD.

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种严重影响人类健康的疾病，随着社会老龄化的加重，COPD的发病率和死亡率将持续增加。目前认为，COPD与肺部对有害气体和有害颗粒的异常炎症反应有关，但以抗炎为核心的治疗在降低病死率方面并没有取得明显的进展。近年来，我们发现IL-33在COPD气道炎症机制中有重要的作用，IL-33在响应炎症信号或组织损伤释放后，可激活一系列下游通路，促进炎症因子的释放，提示IL-33及其调控机制可能成为COPD防治的新靶点。本课题拟在前期研究基础上进一步探讨HMGB1/TLR4是否作为IL-33的上游信号通路在COPD的发病机制中发挥重要的作用，利用整体动物模型和细胞模型研究HMGB1抑制剂、TLR4抑制剂及IL-33拮抗型受体sST2对气道炎症的抑制作用及对COPD的治疗价值。本项目的研究将有助于进一步阐明IL-33的上游调控机制，并为COPD预防和治疗提供新途径。

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一种严重影响人类健康的疾病，COPD与肺部对有害气体和有害颗粒的异常炎症反应有关，多种炎症细胞和炎症因子参与COPD 的炎症机制中。前期研究已经充分证实了白介素33(IL-33)组成性表达于气道上皮细胞，在响应炎症信号或组织损伤释放后，作为细胞因子发挥作用，但IL-33在COPD气道炎症中表达调控机制尚不明确。.本研究应用动物模型和体外细胞模型，阐明HMGB1/TLR4/IL-33轴参与了香烟烟雾致COPD气道炎症过程。在香烟烟雾的作用下，IL-33在COPD中的表达升高，并且产生下游一系列的炎症因子，其上游机制可能为HMGB1/TLR4。在香烟烟雾的作用下，HMGB1及TLR4的表达升高，最终导致了IL-33的升高，及下游炎症因子的过表达，并且IL-33的过表达可被HMGB1及TLR4的抑制剂所抑制。香烟烟雾促进气道中HMGB1的分泌和释放，后者通过模式识别受体转导细胞信号，结合至受体TLR4后激活下游通路促进IL-33的释放，并促进气道炎症反应，最终导致COPD。本课题通过抑制上游因子HMGB1、TLR4的功能，减少IL-33的释放，或利用IL-33拮抗型受体sST2抑制IL-33的促炎作用，达到减轻气道炎症，治疗COPD的目标，为研究COPD预防和治疗新靶点打下基础。