PDX模型为基础个体化治疗转移性结直肠癌的研究

Colorectal cancer is the third most common malignant tumor worldwide. Metastasis colorectal cancer patients have very poor prognosis, systemic chemotherapy and targeted therapy is the preferred method of treatment of these patients. However, the heterogeneity of the tumor determines different sensitivity to chemotherapy. Notwithstanding the importance of biomarker-driven approaches for cancer treatment, it has several challenges. It has been demonstrated that xenografts created via the direct engraftment of patient biopsies (PDX) into animals maintain the histological and biological characteristic of the original patient tumors. The drug response of PDX was highly correlated with the clinical outcome of the patients, and correctly predicted the response in 90% of patients and resistance in 97% of patients. In this program we will establish PDX with colorectal cancer. We next treat these PDX with different chemotherapeutics and evaluate the response. After collecting the clinical data of patient we will evaluate the predictability of these xenografts on the response of chemotherapeutics. Result will be used to guide the individual cancer therapy. This work will provide new therapeutic strategies for the treatment of metastatic colorectal cancer.

结直肠癌是全球第三高发的肿瘤，转移性结直肠癌则是临床治疗中的难题，全身性化疗以及靶向治疗是这些患者首选的治疗方法，但肿瘤的异质性决定了不同患者对化疗的敏感性存在差异，目前仍缺乏有效的方法来预测药物的疗效，现有用生物学标记来筛选患者的方法存在缺陷。利用患者手术标本建立的移植瘤模型（Patient-Derived Xenograft，PDX）可以保留患者肿瘤组织学及生物学特征，对药物敏感性和耐药性预测的准确率高达90%及97%，该模型在转移性结直肠癌的个体化治疗中的研究尚未见报道。在本项目中我们将建立转移性结直肠癌患者PDX模型，比较患者肿瘤与PDX的组织学及生物学特征，观察患者及PDX模型对化疗药物的敏感性，筛选敏感的药物并指导患者的治疗。为转移性结直肠癌的治疗提供新的个体化治疗策略。

结直肠癌是全球第三高发的肿瘤，转移性结直肠癌则是临床治疗中的难题，全身性化疗以及靶向治疗是这些患者首选的治疗方法，但肿瘤的异质性决定了不同患者对化疗的敏感性存在差异，目前临床上仍缺乏有效的方法来预测药物的疗效，现有用生物学标记来筛选患者的方法存在缺陷。利用患者手术标本建立的移植瘤模型（Patient-Derived Xenograft，PDX）可以保留患者肿瘤组织学及生物学特征，对药物敏感性和耐药性预测的准确率高达90%及97%。为明确PDX模型在转移性结直肠癌中的作用，在本项目中，我们共收集中晚期结直肠癌患者肿瘤35例，其中17例建立了相应的PDX肿瘤模型，第一代肿瘤接种成功率为48%，第二代及后续传代成功率均为100%。PDX肿瘤在组织学类型，细胞分化及表面标记均与患者肿瘤类似，基因突变检测的结果显示PDX肿瘤和患者肿瘤的KRAS及BRAF突变一致。转绿组测序的结果显示患者肿瘤PDX肿瘤的基因表达类似。对Ⅳ期患者的PDX肿瘤的化疗药物筛选显示，79%（11/14）的肿瘤能够能找到反应较好的化疗药物，PDX对化疗药物的反应率与患者对化疗的反应率基本一致。我们对其中1例Ⅳ期直肠癌患者的治疗中根据PDX的结果进行了指导用药，治疗效果理想。综上所述，PDX肿瘤能够保留患者肿瘤的组织学及遗传学特征，其对化疗药物的反应与患者肿瘤一致，用PDX模型为基础个体化治疗转移性结直肠癌可行，但目前PDX肿瘤仍存在模型建立的成功率，建立模型及药物筛选需要较长时间等问题，我们下一步结合类器官（organoid）培养及单细胞测序等新技术，希望能够改进目前PDX模型的缺陷，向晚期结直肠癌的精准及个体化治疗更近一步。此外，本项目中我们建立的PDX肿瘤组织库将为肿瘤药物研究提供理想的实验平台。